Главная

Перинатальная гипоксия

§1. Общие положения. Основоположник изучения ДЦП – хирург-ортопед Литтль в 1843 г. установил прямую связь церебрального паралича с неонатальной аноксией, и в настоящее время стоящей на первом месте в ряду причин перинатальной смертности (по разным данным, от 15-20 до 40-80%) и патологии дальнейшего развития (К.А.Семенова, 1968, 1972, 1996; Т.П.Жукова с соавт., 1984; С.Н.Копшев, 1985; П.С.Гуревич, 1989; M.E.Cohen, P.K Duffner, 1981; R.Behrman, V.Vaughan, 1987 и др.). По данным Л.О.Бадаляна (1984), асфиксия при рождении наблюдается у 6-8% новорожденных и является одной из наиболее частых причин перинатальной смертности. По российской статистике (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997), в 1995 г. в структуре причин перинатальной смертности, мертворожденности и РНС (ранней неонатальной смертности) ведущее место занимали внутриматочная гипоксия и асфиксия в родах – 40,42% среди причин перинатальной смертности (в 1991 г. – 38,45%), 66,65% среди причин мертворожденности (в 1991 г. – 59,04%) и 12,53% среди причин РНС (2-я по значимости причина) (в 1991 г. – 14,69%).

По мнению И.Н.Иваницкой (1993), сама асфиксия сочетается лишь с малой долей риска ДЦП, но она, как правило, сочетается с весьма значимыми факторами риска – материнскими и гестационными. Автор ссылается на результаты репрезентативного когортного исследования Центра детского здоровья Калифорнии в 1959-1966 гг., указавшие на малую значимость асфиксии как фактора риска, т.к. она, как правило, сочеталась с другими выраженными врожденными аномалиями, такими как атрофия мозга, гидроцефалия, киста мозга, врожденная слепота и другими дефектами, не связанными с родовой асфиксией. C.P.Torfs et. al. (1990) к гестационным факторам риска причисляют: полигидромнион, преждевременное отслоение плаценты, очень короткий или очень длинный интервал между беременностями, необычно длинный менструальный цикл.

Важно, пишет Л.О.Бадалян (1984), иметь в виду, что интранатальная асфиксия и так называемая родовая травма чаще поражают нервную систему аномально развивающегося плода. В этих случаях вредоносные факторы родового периода накладываются на дизэмбриогенез, и даже характерные для нормальной родовой деятельности ситуации могут оказаться сверхсильными, превышающими адаптационные возможности аномально развивающегося плода. Аналогична точка зрения Х.Г.Ходоса (1974), что у большинства детей поражение нервной системы происходит внутриутробно и лишь осложняется в процессе родов механической травмой мозга, кровоизлиянием в мозг или же теми патологическими изменениями в сосудистой и нервной системах, которые возникают при асфиксии.


 

§2. Кислородный гомеостаз в нервной системе. В норме мозговой кровоток определяют как адекватный, если он составляет 40-75 мл на 100 г мозгового вещества в 1 мин; в среднем 55 мл/(100 г*мин).

Известно, что в мозге 90% энергии, необходимой как для поддержания его функциональной активности, так и для осуществления пластических процессов, обеспечивается за счет аэробного гликолиза и только 10% – за счет анаэробного гликолиза (М.С.Гаевская, 1963; Monitoring…, 1967). На 100 г своей массы в 1 мин мозг потребляет от 20,5% до 35,8% общего расхода кислорода в организме (В.В.Сучков, 1982). Величина потребления кислорода мозгом, равная 20 мл/(100г*мин), является критической и находится на грани несовместимости с жизнью. Собственные запасы кислорода в мозге ничтожны. Нейроны весьма чувствительны к дефициту кислорода, а в определенных участках мозга запаса кислорода хватает лишь на 1 секунду (К.П.Иванов, 1974). Через 190 с после прекращения поступления кислорода в мозг возникают его необратимые изменения (В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978).

Как указывал Drinker (1938 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978), чувствительность отдельных отделов нервной системы к кислородному голоданию различна. Так, ткань головного мозга переносит полную гипоксию в течение 3-5 мин, малые пирамидные клетки мозжечка – 8 мин, клетки Пуркинье – 13 мин, клетки центров продолговатого мозга – 20-30 мин, спинного мозга – 60 мин, симпатических узлов – 60 мин, нервных сплетений кишечника – 180 мин. Это объясняется тем, что интенсивность окислительных процессов в разных отделах головного и спинного мозга неодинакова; серое вещество потребляет кислорода в 4 раза больше, чем белое, и в 50 раз больше, чем периферические нервы (Gerard, 1932; Folch, 1951 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978).

В проблеме кислородного гомеостаза организма одним из центральных вопросов является выяснение критических уровней рО2 на всех ступенях кислородного каскада. Ю.Я.Кисляков и К.П.Иванов (1974) на модели ячейки выяснили, что повышение рО2 в нейронах под влиянием ускорения капиллярного кровотока ограничено скоростью его 1-1,25 мм/с для нормоксемии и 0,6-0,75 мм/с для гипоксемии. При дальнейшем ускорении капиллярного кровотока рО2 в нейронах не изменяется. Оптимальная скорость капиллярного кровотока в мозге в очень узких пределах – от 0,5 до 1 мм/с. Авторы считают, что скорость кровотока в капиллярах и нейронах очень резко меняется в зависимости от изменений величины нейрона, интенсивности его дыхания, насыщения крови кислородом. По данныи К.П.Иванова (1975) и Е.А.Коваленко (1975), гипоксемия может вызвать максимум увеличения кровотока в коре мозга только на 50% от исходного уровня. Однако экспериментально установлено, что капилляры коры головного мозга расширяются только на 25-30% (естественный ограничитель функции. – И.С.).

При исследовании крови, взятой из луковицы яремной вены, необходимо, как указывают В.И.Салалыкин и А.И.Арутюнов (1978), учитывать, что она – в силу особенностей мозгового кровообращения – не во всех случаях отражает действительное состояние энергетического обмена мозга. Кровь луковицы яремной вены содержит 2/3 крови, оттекающей от одноименного и 1/3 крови от противоположного полушария. Более того, мозг – крайне неоднородная структура как в функциональном отношении, так и в отношении кровотока и метаболизма. Достаточно указать, что потребление кислорода клетками серого вещества составляет 60-40 мл, а белого – 25-30 мл. В патологических условиях в отдельных областях мозга возможно возникновение резкого нарушения соотношения кровотока и метаболизма, при этом в других областях это соотношение может оставаться неизмененным. Теоретически, пишут авторы далее, можно предположить наличие трех областей в мозге (не связывая это с какими-либо структурами мозга) с нормальным, пониженным и повышенным кровотоком и метаболизмом. При этом, если зоны повышенного или пониженного кровотока и метаболизма превышают сумму таковых в зонах с нормальным и противоположным направлением в сдвигах показателей, в крови яремной вены будет обнаружен соответствующий сдвиг. Например, если потребление кислорода в 1/3 мозга осталось неизмененным, в 1/3 снизилось на 15%, а в другой увеличилось на 50%, то определение суммы потребления кислорода мозгом на основании показателей в крови луковицы яремной вены составит лишь 35%, а не 50%. В действительности расчет еще более сложен, так как недоучитывается примесь крови из противоположного полушария. Но и такой приближенный расчет свидетельствует о недостаточности одной только биохимической методики для оценки тяжести гипоксии мозга.


 

§3. Сложности в диагностики гипоксии и гипоксического поражения ЦНС. Точный уровень распространенности гипоксической патологии не выяснен (National Center for Healh Statistics of USA, 1988), как и не выяснен порог переносимости кислородной недостаточности головным мозгом новорожденного (Перинат. патол., 1984). По данным И.П.Елизаровой (1977), лишь в относительно редких случаях (6% от всех родившихся) снабжение плода кислородом оказывается недостаточным и наступает гипоксия. Stanley с соавт. (1991) считают, что значение асфиксии как фактора риска невелико, и что асфиксия не относится к наиболее важным факторам риска ДЦП.

Гипоксия и гипоксемия – не идентичные понятия. Под гипоксемией следует понимать снижение рО2 в артериальной крови, под гипоксией – несоответствие количества кислорода, поступающего в орган или ткань, с метаболическими потребностями в нем (G.Thews, 1960; G.R.Sellery, 1968). Таким образом, гипоксемия не обязательно приводит к гипоксии, и, наоборот, отсутствие гипоксемии не означает отсутствия кислородного голодания органа или ткани, т.е. гипоксии, хотя в большинстве случаев между ними имеется тесная зависимость (E.Van Liere, J.Stickney, 1963).

В связи с отсутствием методов оценки кислородного голодания клетки в литературе нет четкого определения не только степени тяжести гипоксии, но и параметров, которые могли бы достоверно свидетельствовать о наличии или отсутствии ее (В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978).

В настоящее время существуют лишь два объективных метода, при помощи которых можно дать характеристику гипоксии: определение рО2 в клетке и в венозной крови, оттекающей от исследованного органа. Так, по данным К.П.Иванова (1968), снижение рО2 в тканях ниже 28 мм рт. ст. позволяет диагностировать гипоксию средней степени, а ниже 20 мм рт. ст. – тяжелую. По данным J.F.Nunn (1969), рО2 в венозной крови приблизительно соответствует рО2 на поверхности клеток области, которую дренирует данная вена. Когда рО2 в венозной крови головного мозга падает примерно до 28 мм рт. ст., мозговой кровоток резко возрастает (Opitz и соавт., 1950 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978). D.C.McDowall (1965) показал, что при снижении рО2 в крови внутренней яремной вены ниже 20 мм рт. ст. возникает потеря сознания.

Как известно, венозная кровь является смешанной: в нее входит кровь, идущая от клеток, расположенных в артериальном конце капилляра и получающих кровь с более высоким рО2, и от клеток венозного конца, в котором рО2 ниже. Кроме того, для кислородно-энергетического баланса организма и тканей важное значение имеет не только напряжение, но и количество кислорода (в мл), поступающего в орган в единицу времени. Однако и эти критерии полностью недостоверны. Одни и те же показатели рО2 могут определяться при различных состояниях (J.F.Nunn, 1969). Доказано, что окислительное фосфорилирование в митохондриях может протекать нормально при рО2, равном 1 мм рт. ст. (J.F.Nunn, 1969), т.е. клетка не утрачивает своей функции.

Характер гипоксемии и гипоксии, утверждают В.И.Салалыкин и А.И.Арутюнов (1978), не может быть определен только параметрами насыщения крови кислородом и рО2 в тканях и в крови, количеством кислорода, поглощенного организмом в целом и в отдельности органами. Решающее значение имеет совокупность факторов, предрасполагающих к развитию кислородного голодания. Причиной ухудшения состояния может быть также нарушения энергетического обмена мозга по типу “невосприятия” мозгом кислорода и усиления процессов анаэробного гликолиза (В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978).

Подвергается сомнению значимость многих показателей как маркеров перинатальной асфиксии. Даже такие показатели, как меконий в амниотической жидкости, ацидоз, апноэ новорожденных, нельзя расценивать как категорическое свидетельство асфиктической природы ДЦП (Benichou J. et al. – цит. по: Н.И.Иваницкой, 1993).

Прежде чем квалифицировать перинатальную асфиксию как причину ДЦП, в каждом конкретном случае необходимо четко ответить себе на следующие вопросы (B.Lamb et al., 1992): 1 имеются ли доказательства в пользу выраженной и продолжительной асфиксии; 2 имеются ли у ребенка в период новорожденности признаки умеренной или выраженной гипоксически-ишемической энцефалопатии и данные об асфиктическом поражении других органов и систем; 3 имеются ли неврологические отклонения, которые можно трактовать как следствие внутриутробной асфиксии.


 

§4. Гипоксия и асфиксия. По определению П.С.Гуревич (1989), внутриутробная асфиксия – это острая гипоксия (аноксия) плода, возникающая в результате внезапного нарушения маточно-плацентарного или плацентарно-плодного кровообращения у ранее здорового плода. Вместе с тем термин “асфиксия” признается весьма условным, т.к. не вполне точно отражает сущность патологии. В связи с этим научная группа ВОЗ предложила заменить термин “асфиксия” термином “депрессия новорожденных”. Однако многие авторы считают, что и новый термин в значительной мере условен, поскольку, определяя клиническое значение проявления кислородной недостаточности, не отражает ее патогенетической основы.

Плод человека совершает до 70 дыхательных движений в минуту (Н.Л.Гармашева, 1977), что необходимо для мгновенной реализации акта дыхания после рождения (Т.А.Аджимолаев, 1989). Подготовка же к возможности внеутробного дыхания осуществляется через систему гипоталамус → гипофиз → надпочечники → легкие плода.

Гипоксия плода и асфиксия новорожденного являются наиболее тяжелыми нарушениями внешнего газообмена, которые вызывают острую кислородную недостаточность, сопровождающуюся гиперкапнией и развитием целого комплекса взаимосвязанных нарушений основных жизненно важных функций организма новорожденного.

Являясь типовым и неспецифическим патологическим процессом, гипоксия в той или иной степени сопровождает многие формы патологии мозга. При ишемии и сопутствующей гипоксии возникает сложный комплекс патологических изменений, включающих отсутствие снабжения глюкозой и действие местно образующихся веществ, которые “не убираются” кровотоком. В популяции нейронов возникают взаимосвязанные экстра- и внутриклеточные процессы, являющиеся триггерным механизмом запуска событий, приводящих в итоге к дегенерации и гибели нейронов (Г.Н.Крыжановский, 1997).

Действию гипоксии и асфиксии приписывают многие повреждения мозга. Л.С.Персианинов (1963) описал 17 возможных причин асфиксии плода и новорожденного и считал ее следствием многих видов акушерской патологии. Т.П.Жукова с соавт. (1984) указывают, что можно составить длинный список (около 40 пунктов) гипоксически обусловленных повреждений нервной системы, начиная от гидроанэнцефалии и кончая диффузными выпадениями нейронов в различных отделах мозга, не говоря уже о многочисленных геморрагиях различной распространенности.

Хроническая внутриутробная гипоксия часто сочетается с острой интра- и постнатальной гипоксией (Л.О.Бадалян, 1984; Г.Эггерс с соавт., 1984). Гипоксия плода и асфиксия новорожденного являются, по сути, единым патофизиологическим процессом, вызванным прекращением или уменьшением поступления кислорода в организм при различных условиях его существования (С.Н.Копшев, 1985). Б.Н.Клосовский, Е.Н.Космарская (1956 – цит. по: К.А.Семеновой с соавт., 1972) и др. считали асфиксию в родах конечным результатом поражения и нарушения развития плода и придавали ей даже большее значение, чем кровоизлиянию в мозг. По мнению И.Н.Иваницкой (1993), при определении роли асфиксии в развитии ДЦП необходимо определить: идет ли речь об антенатальной гипоксии (ишемии) или хронической антенатальной асфиксии – хронической симптоматической гипоксии плода.

Циркуляторная гипоксия вызывает сложный комплекс нарушений в организме плода. Это позволяет говорить о мультиорганной кислородной недостаточности, а не только об изолированной гипоксии ЦНС (Т.П.Жукова с соавт., 1984). В отношении прогноза наиболее неблагоприятно сочетание асфиксии с инфицированием ребенка (Г.В.Яцык с соавт., 1984).

Г.М.Дементьева (1984) подчеркивает, что хроническая симптоматическая гипоксия плода отличается от острой внутриутробной асфиксии тем, что сопровождается проявлениями длительного нарушения внутриутробного развития плода – гипоксической фетопатией. Последняя выражается различными вариантами незрелости, встречающимися у 6,74% из всех доношенных, у 17,95% из родившихся преждевременно и у 41,9% умерших в перинатальном периоде. По мнению Н.Л.Гармашевой (1967), некоторые нарушения плацентарного кровотока, которые относят к хроническим, т.к. они вызывают отставание в развитии плода, являются часто повторяющимися острыми расстройствами плацентарного кровотока, действие которых на плод суммируется.

Объем околоплодных вод, хотя и не отражает функционального состояния центральной нервной системы плода, непосредственно связан с исходом беременности. Г.М.Савельева с соавт. (1991) связь уменьшения количества околоплодных вод с патологическим исходом беременности для плода объясняет следующим образом. Во-первых, уменьшение количества околоплодных вод может быть следствием хронической гипоксии и связанного с ней снижения “вклада” плода в продукцию околоплодных вод в результате снижения экскреции фетальной мочи. Во-вторых, при уменьшении количества околоплодных вод повышается опасность возникновения компрессии пуповины. Зависимость между количеством амниотической жидкости и частотой задержки роста плода выявили также P.F.Chamberlain с соавт. (1984 – цит. по: Г.М.Савельева с соавт., 1991).

Б.Н.Клосовский, Е.М.Космарская (1968) показали, что асфиксия резко замедляет процессы размножения зародышевых клеток и деление клеток адвентиции, лежащее в основе построения сосудисто-капиллярной сети внутримозгового вещества. Эти процессы особенно активно протекают в полушариях головного мозга и в мозжечке во второй половине внутриутробной жизни. Поэтому полушария и мозжечок при гипоксии или временной асфиксии страдают сильнее других и отчетливо уменьшаются в размерах. Асфиксия, развившаяся у плодов больных матерей, влечет за собой диффузную атрофию мозгового вещества, единичные или множественные разрушения участков мозговой ткани, образование порэнцефалий.

По мнению J.J.Volpe (1979 – цит. по: Ежегодн. по педиатр., 1981), патогенетическая роль гипоксии может быть связана, во-первых, с венозным застоем, возникающим, по-видимому, вторично в результате недостаточности кровообращения, во-вторых, возможно, со степенью повреждения эндотелия. Вследствие анатомических особенностей венозной сети в околожелудочковой ткани, наиболее выраженных в области субэпендимального зародышевого матрикса на уровне монроева отверстия и головки хвостатого ядра (где происходит большинство околожелудочковых кровоизлияний), венозный застой может предшествовать кровоизлиянию. Reynolds et al. (1977 – цит. по: Ежегодн. по педиатр., 1981) полагают, что этому способствует избыточный артериальный кровоток, особенно в сочетании с увеличенным венозным давлением. Поскольку гиперкапния и связанное с ней увеличение периваскулярной концентрации Н+ в мозге являются очень сильными стимуляторами расширения сосудов и повышения кровотока в центральной нервной системе, апноэ, гиповентиляция и/или введение гидрокарбоната при дыхательной недостаточности, по мнению этих авторов, особенно опасны. Более того, неразумное использование средств, увеличивающих объем циркулирующей крови, может также играть патогенетическую роль в этих условиях. Это частично обусловлено явлениями реперфузионной оксигенации после ишемии, когда вместо ослабления происходит усиление дегенерации и увеличение числа погибших нейронов, что объясняется усилением ПОЛ (перекисного окисления липидов) под влиянием поступающего в поврежденные нейроны кислорода (Г.Н.Крыжановский, 1997).

Вторичное, постишемическое гипероксическое повреждение ЦНС усугубляет нарушение реактивности мозговых сосудов. К тому же, сама гипоксия изменяет реактивность сосудов через продуцирование оксидантов, вызывающих облитерирующее повреждение сосудистой стенки, особенно сосудов, диаметр которых менее 40 мкм (Л.М.Рейд, П.Дейвис, 1995). Исследования ПОЛ и антиоксидантной активности сыворотки крови, проведенные И.Б.Кущ (1985), подтвердили возможность использования этих параметров для диагностики нарушений функции плаценты, сопровождающихся задержкой внутриутробного развития плода.

Некоторые стимулы, включая гипоксию, могут приводить к одномоментному освобождению предшественников липидных вазоактивных медиаторов – эйкозаноидов, которые, метаболизируясь, могут продуцировать различные сосудосуживающие субстанции: простагландины, содержащие сульфидопептиды лейкотриены, тромбоксаны и факторы, активирующие тромбоциты (F.H.Chilton, R.S.Murphy, 1986). Клеточный источник вазоконстриктора из метаболитов циклооксигеназного или липооксигеназного цикла метаболитов арахидоновой кислоты точно неизвестен. Возможные источники включают полиморфноядерные лейкоциты (R.A.Levis, K.F.Austen, 1984), тромбоциты (E.J.Goetzl, 1980) и клетки сосудистой стенки (P.G.Piper, S.A.Galton, 1984).

Длительное повышение сосудистого тонуса через гипертрофию мышечного слоя и пролиферацию в нем соединительной ткани, как это показали на примере легочных артерий D.S.Short (1957) и D.W.Chapman et al. (1957), само инициирует поражение сосудов, приводя к “контрактуре артерий”. Гипоксическая вазоконстрикция сопровождается также сдавлением сосудов периваскулярным отеком. Такая сочетанная обструкция крупных и мелких сосудов сопровождается их тромбозом, секвестрацией тромбоцитов, агрегацией лейкоцитов и вакуолизацией или набуханием эндотелиальных клеток.

В то же время известно, что при легкой и даже средней степени гипоксии компенсаторные механизмы плода, в первую очередь, со стороны ферментативных систем окислительно-восстановительного и энергетического ряда, могут воспрепятствовать возникновению кислородной недостаточности. Это подтверждается современными данными, что дефект биохимической функции органа можно компенсировать 1-10% клеток этого органа (В.С.Репин, Г.Т.Сухих, 1998). Нейроны обладают несравненно большей устойчивостью к действию патогенных факторов, чем это принято считать, и продолжают довольно интенсивно функционировать даже при значительных повреждениях их структуры (Д.С.Саркисов, 1993). Эмбриональные клетки и ткани переживают после прекращения кровоснабжения в зародыше от 60 мин до 12 ч (для разных тканей) (В.С.Репин, Г.Т.Сухих, 1998). Умеренная, дозированная гипоксия может играть роль адаптогенного фактора, повышающего резистентность нейронов и мозга (Г.Н.Крыжановский, 1997), а дефицит кислорода регулирует рост капиллярных сетей в корковой пластинке (И.А.Замбржицкий, 1989).

По мнению Т.П.Жуковой с соавт. (1984), нет удовлетворительных гипотез о патогенезе постгипоксических изменений. Последствия гипоксии предопределяются не сразу, но независимо от того, на каком этапе внутриутробного развития действуют условия кислородной недостаточности, они влекут за собой длительно текущий процесс.

Асфиксия в родах является продолжением внутриутробной гипоксии плода. Если внутриутробная гипоксия плода не выходит за пределы компенсаторных возможностей плода, то ребенок может родиться в удовлетворительном состоянии. Однако уже в течение раннего неонатального периода у них выявляются признаки, указывающие на напряжение процессов адаптации к внеутробной жизни (Л.О.Бадалян, 1984; Г.Л.Голубева, 1986 – цит. по: Р.В.Тонковой-Ямпольской с соавт., 1989).

Г.М.Савельевой с соавт. (1991) показано, что у каждого третьего ребенка, перенесшего гипоксию, тканевое Po2 (парциальное напряжение кислорода) находилось ниже границ нормы и сочетается с неустойчивостью системы гемостаза. Авторами при проведении кислородной пробы выявлены различия реакции тканей на ингаляцию 60%-ной кислородно-воздушной смеси у здоровых детей и новорожденных, перенесших хроническую гипоксию. Процент насыщения тканей кислородом при гипоксии плода существенно выше (230%), чем у здоровых детей, что свидетельствует о кислородной задолженности тканей и высокой потребности организма новорожденного в кислороде. Еще более информативной, по данным тех же авторов, является ишемическая проба, выявляющая нарушение процессов утилизации кислорода тканями организма новорожденных, находящихся в постгипоксическом состоянии. Если у здоровых новорожденных после прекращения ишемии сравнительно быстро и с постоянной скоростью происходит восстановление исходного уровня Po2, то после перенесенной хронической гипоксии время восстановления Po2 до исходного уровня в 1,6 раза превышает контрольный уровень, и у большинства детей наблюдается ступенчатый подъем кривой, что может косвенно свидетельствовать о нарушении и микроциркуляции.

С.М.Громбах (1981) при исследовании перенесших перинатальную гипоксию детей в катамнезе в течение 1-го года жизни выявил неврологические изменения у 45% детей в течение первых 4-х мес., а у 10% в течение всего первого года. Автор делает вывод, что даже гипоксия, не выходящая за пределы компенсаторно-приспособительных возможностей плода и новорожденного, неблагоприятно влияет на развитие новорожденных и детей раннего возраста. Это согласуется с данными о том, что мозг в целом более чувствителен к аноксии, чем отдельные нейроны (Г.Н.Крыжановский, 1997).

Интранатальные гипоксические поражения мозга у новорожденных могут быть следствием родовой травмы при прохождении плода по родовым путям. J.M.Freeman et al. (1988) считают внутриматочную гипоксию и родовую асфиксию одной из причин церебрального паралича. K.B.Nelson, J.H.Ellenberg (1986), наоборот, не связывают большинство случаев ДЦП с этими патологическими состояниями.

Прослеживается связь между родовой асфиксией и ДЦП у детей, рожденных преждевременно (L.V.Kuban, D.E.Clark, 1991). Cчитается (A.Jonson, R.A.King, 1989; R.Naege, E.Peters, 1989), что такие дети более чувствительны к геморрагии и ишемии мозговой ткани, что может в последующем вести к перманентному поражению нервной системы и появлению ДЦП.

По мнению Гуревич П.С. (1989), внутриутробная асфиксия чаще всего возникает именно интранатально при преждевременной полной или частичной отслойке нормально расположенной плаценты, при предлежании ее с отслойкой, массивных инфарктах плаценты. Это имеет место при дискоординации маточной мускулатуры, ригидности родовых путей, несоответствии размеров головки плода и родового канала. Действие механического фактора может усугубляться нарушением маточно-плацентарного кровообращения при преждевременной отслойке плаценты или тугом обвитии пуповиной, что ведет к возникновению гипоксической и циркуляторной гипоксии плода. Гипоксия различного происхождения во время родов, сопровождающаяся венозным застоем, отечностью и разрыхлением тканей, снижает механическую прочность вен и ведет к их разрыву.

H.Madsen et al. (1991) полагают, что низкий pН в пупочной артерии есть более вероятная причина ДЦП, чем асфиксия в родах. К.А. Семенова с соавт. (1972) не считают асфиксию в родах и развивающийся при этом ацидоз основным звеном патогенеза церебральной патологии.

Постнатальная гипоксия обусловлена повреждением одного или нескольких звеньев системы транспорта кислорода. Патология ее первого компонента – дыхательного – связана с легочными и нелегочными факторами. При травме диафрагмального нерва, С3-С5 сегментов спинного мозга или соответствующих корешков у крупных плодов при затрудненном выведении головки или плечиков развивается родовой парез диафрагмы, который может быть одной из причин постнатальной гипоксии, в том числе и за счет присоединения пневмонии или других респираторных осложнений. Циркуляторная гипоксия в постнатальном периоде может быть связана с первичным поражением сердца и сосудов и многочисленными экстракардиальными факторами. Гемические варианты постнатальной гипоксии возникают при анемиях, прежде всего, у детей с гемолитической болезнью или при различных гемоглобинопатиях. Гистотоксическая кислородная недостаточность у новорожденных обусловлена депрессией ферментов, участвующих в аэробном метаболизме клеток (Т.П.Жукова с соавт., 1984).


 

§5. Избирательность поражения мозга при гипоксии, аноксии и их осложнениях. Общепризнано, что аноксия мозга у новорожденных и детей раннего возраста, в отличие от детей старших возрастных групп и взрослых, часто обусловливает избирательное повреждение подкорковых структур и нейронов коры, чему клинически соответствует спастическая диплегия (S.J.Gaskill, A.E.Merlin, 1993 и др.). В первую очередь, это относится к недоношенным, у которых подкорковое белое вещество мозга чрезвычайно ранимо. При аутопсии в мозге таких детей, особенно перенесших повторные эпизоды аноксии, часто находят околожелудочковое размягчение белого вещества (B.Q.Banker, J.C.Larroche, 1962).

Подкорковая зона васкуляризации крупных артерий более чувствительна к ишемии, чем корковая, из-за слабого развития коллатералей (О.С.Левин, 1997). Лентикуло-стриарные, таламо-стриарные и верхняя мозжечковая артерии и их основные ветви имеют тонкие стенки при довольно широком просвете и отходят от больших артерий основания мозга, постоянно подвергаясь воздействию высокого пульсирующего внутрисосудистого давления (K.J.Zulch, 1961). Большая перфузионная нагрузка, отсутствие широкой сети анастомозов, которые при резком повышении артериального давления могли бы воспринимать большой объем крови, не подвергаясь травмированию, как, например, в корковых артериях, способствует их более частому поражению (Н.М.Чеботарева, 1984).

Нарушения плацентарного кровообращения могут являться причиной врожденных порэнцефалий (В.В.Русских, 1959). При длительной асфиксии в белом веществе полушарий и особенно в субэпендимарных отделах желудочков образуются фокусы интенсивного отека, которые позже могут превратиться в очаги размягчения, порэнцефалии или мультикистозной энцефаломаляции (Е.Б.Войт, 1972; R.Goetchen, H.Wiedersberg, 1976). Размягчение сопровождается локальным или диффузным поражением артерий мозга и закупоркой одной из них или их группы. Функционирующие артерии, расположенные в очаге размягчения, лишившись поддержки мозговой ткани, утрачивают прочность и могут подвергаться разрыву, в результате которого возникает массивное кровоизлияние в размягченную ткань мозга (J.Globus et al., 1927, 1953 – цит. по: Н.М.Чеботарева, 1984). Внутримозговое кровоизлияние может осложниться вторичным кровоизлиянием в ствол мозга.

Одни авторы (R.Friede, U.Roessmen, 1966; O.Hassle, 1967 – цит. по: Н.М.Чеботарева, 1984) объясняют развитие вторичных геморрагий растяжением, деструкцией и некрозом артерий ствола в результате дислокационных изменений среднего мозга. Другие (А.И.Златоверов, 1953; J.Scheinker, 1943 – цит. по Н.М.Чеботарева, 1984) отводят основную роль в патогенезе вторичных стволовых кровоизлияний венам, полагая, что геморрагии возникают вследствие нарушений венозной циркуляции в стволе. По мнению O.Vuia, M.Alexianu (1968), преходящие и повторные явления недостаточности мозгового кровообращения могут привести, на фоне поврежденного сосудистого ложа, к хроническим варикозным расширениям и к эктазиям, которые они расценивают как варикозные расширения вен гемодинамического происхождения.

Кровоизлияния, располагающиеся в белом веществе полушарий мозга, в скорлупе и мозжечке, обычно представляют собой гематомы, а кровоизлияния в зрительном бугре и стволе мозга – очаги геморрагического пропитывания (А.Н.Колтовер с соавт., 1975).

Внутричерепное давление обычно повышается неравномерно, что вызывает смещение и ущемление отдельных участков головного мозга. Так, при повышении давления над мозжечковым наметом может возникнуть височно-тенториальное вклинение, в области задней черепной ямки – мозжечково-тенториальное либо вклинение миндалин мозжечка в большое затылочное отверстие (Н.С.Мисюк и др., 1968). Указанные вклинения ведут к расстройству мозгового кровообращения в связи со сдавлением сосудов. При этом нарушается артериальное и венозное кровообращение в области ствола мозга, неизбежно развиваются гипоксия и вторичный стволовой синдром (О.А.Вершинин, 1963).

Согласно данным Э.Б.Сировского с соавт. (1971-1974 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978), в полости черепа существует не одно “внутричерепное давление”, а “внутричерепные давления”, которые составляют тотальное внутримозговое давление: давление ликвора, давление интерстициальной жидкости и давление в сосудах мозга. Тотальное внутримозговое давление в среднем в 1,5 раза превышает ликворное и в 2 раза – давление интерстициальной жидкости. Авторами была обнаружена более тесная зависимость мозгового кровотока от величины тотального внутримозгового давления, в то время как величина ликворного давления не всегда влияла на динамику мозгового кровотока.

Внутричерепная гипертензия влияет на мозговой кровоток только в том случае, если ликворное давление становится выше 400 мм вод. ст. Мозговой кровоток уменьшается до тех пор, пока величина внутричерепного давления не достигает уровня артериального. В этот момент мозговой кровоток прекращается (S.Kety, C.Schmidt, 1948).

К слову, повышение венозного давления в области ствола, закономерно возникающее у детей с перинатальным поражением ЦНС, обычно сопровождающееся хронической внутричерепной гипертензией, при плаче, страхе, боли и т.п. может проявляться в виде так называемых аффективно-респираторных судорог. Во всяком случае, за это свидетельствует ряд клиноко-патогенетических и электрофизиологических феноменов, наблюдаемых при этих пароксизмально протекающих состояниях. Поэтому назначение фенобарбитала таким детям представляется не совсем обоснованным. Патогенетическим воздействием в таких случаях является церебральная венозная декомпрессия, например, при помощи медицинских пиявок.

При повышенном внутричерепном давлении расстройство циркуляции происходит вследствие изменений в проводящих путях продолговатого мозга, которые связывают центры регуляции кровообращения с вышерасположенными центрами ствола и больших полушарий. Внутричерепное давление в области среднего мозга всегда возрастает быстрее, чем в какой-либо другой части полости черепа, что обусловлено анатомическим строением среднего мозга (J.M.Tarlow et al., 1959).

Стволовые структуры более резистентны к гипоксии, чем структуры больших полушарий (Б.С.Виленский и др., 1996). Сравнительную редкость вторичных кровоизлияний в продолговатом мозге объясняют наличием оттока крови из него не только в систему вены Галена, которая часто сдавливается при дислокации ствола, но и в венозную систему спинного мозга (А.Г.Грушина, С.М.Карашонова, 1976 – цит. по: Н.М.Чеботарева, 1984). Базальные ганглии у новорожденных, наоборот, чувствительны к аноксии; при гистологическом исследовании в них выявляют уменьшение числа нейронов и замещение их миелином (B.Q.Banker, J.C.Larroche, 1962; J.J.Volpe, 1981).

Антеперинатально формирующиеся хронические прогрессирующие нейрососудистые заболевания по патоморфологии и патогенезу в ряде случаев “очень напоминают” болезнь Бинсвангера. Как известно, эта субкортикальная атеросклеротическая энцефалопатия, представляющая собой особую форму хронического прогрессирующего сосудистого заболевания головного мозга, клинически представляет собой деменцию в сочетании с разнообразной неврологической симптоматикой (подкорковый, мозжечковый, псевдобульбарный и пирамидный синдромы, нарушения функции тазовых органов и др.). В основе развития заболевания лежит диффузное поражение белого вещества полушарий мозга, обусловленное тяжелым артериосклерозом кровоснабжающих его сосудов, развивающимся при артериальной гипертонии.

Для обозначения изменений белого вещества при болезни Бинсвангера, выявляемых методами нейровизуализации (компьютерной и магнито-резонансной томографии), широко применяется описательный термин “лейкоареоз”, под которым подразумевается двустороннее пятнистое или диффузное снижение плотности перивентрикулярного белого вещества на КТ или гиперинтенсивность сигнала на МРТ в Т2-режиме. Многочисленными исследованиями установлено, что лейкоареоз служит ведущим патогномоничным нейрорадиологическим признаком этой патологии (Л.А.Калашникова, Т.С.Гулевская и др., 1998). На КТ перивентрикулярные очаги пониженной плотности симметричны и более выражены в лобных и теменных отделах. При МРТ выявляются очаги повышенного магнитно-резонансного сигнала, обычно превышающие площадь 2 на 2 мм, и умеренное расширение желудочковой системы. В случаях status lacunaris, как правило, визуализируются несколько очагов, нередко располагающихся в области базальных ганглиев, таламусе и перивентрикулярном белом веществе (D.A.Bennett et al., 1990; W.Wolfe et al., 1990).

Патоморфологически подобная перивентрикулопатия приводит к перерыву проходящих в белом веществе ассоциативных и проекционных путей, связывающих между собой различные отделы коры мозга, а также кору с нижерасположенными структурами, в первую очередь, зрительным бугром и ретикулярной формацией ствола, а также базальных ядер и мозжечка, что приводит к функциональной инактивации коры мозга. Таким образом, подкорковый и мозжечковый синдромы при болезни Бинсвангера, как и деменция, могут быть вариантом синдрома разобщения (disconnection syndrome) соответствующих субкортикальных структур с корой мозга (Л.А.Калашникова, Т.С.Гулевская и др., 1998). По мнению О.С.Левина (1997), механизм развития двигательных нарушений при диффузном поражении белого вещества связан с разобщением премоторной или дополнительной моторной коры с базальными ганглиями. Двигательные нарушения могут быть связаны с поражением таламо-кортикальных волокон, входящих в состав второго основного моторного круга – фронто-понто-церебелло-таламо-фронтального, связывающего премоторную кору с мозжечком (G.E.Alexander, M.R.DeLong, 1992; J.C.Masdeu et al., 1989).

Следует добавить, что изучение деменции в неврологии в настоящее время является одним из наиболее актуальных направлений. Отмечается, что довольно часто различные формы приобретенного слабоумия сопровождаются признаками дисфункции лобных долей головного мозга (J.L.Cummings, D.F.Benson, 1984; M.F.Mendez, A.Selwood et al., 1993). Созревание лобных отделов коры в постнатальном онтогенезе отстает от других отделов неокортекса. Медленное развитие фронтальных областей коры, более поздняя дифференцировка слоев и миелинизация путей свидетельствуют о том, что в ходе индивидуального развития организма лобные ассоциативные поля включаются в функциональную активность позднее других отделов неокортекса. Н.И.Лагутина (1972) предполагает, что функция лобных долей коры начинает приобретать все более существенное значение, по мере перехода детенышей на самостоятельный тип питания, т.к. именно в этот период контакты организма с внешней средой резко возрастают и значительно усложняются поведенческие реакции.

На основании большого количества экспериментов и клинических наблюдений, касающихся функций лобных отделов коры, к настоящему времени сделано немало обобщений, позволяющих определить характерные особенности в работе данного отдела коры головного мозга. Около 3-9% от общего числа деменций (Н.Н.Яхно, 1995; D.S.Knopman, A.R.Marstry et al., 1990) или около 13-16% случаев деменций первично-дегенеративного генеза (D.Neary et al., 1987) представлены формой, в основе которой лежит селективное вовлечение в патологический процесс передних отделов головного мозга. По данным, накопленным к настоящему времени, среди так называемых “передних” атрофий случаи изолированного поражения височных структур составляют лишь 17-22% (J.L.Cummings, 1982). Значительно чаще изменения доминируют в префронтальной коре головного мозга, при этом только в 1/3 случаев в патологический процесс вовлекаются в равной степени оба полушария (И.В.Дамулин, А.И.Павлова, 1997).

Возникновение лобных расстройств возможно при поражении как кортикальных отделов лобных долей, так и подкорковых структур, в том числе при поражении проводящих путей, связывающих передние отделы головного мозга с базальными ганглиями (И.В.Дамулин, А.И.Павлова, 1997). При кортико-базальной дегенерации, помимо типичного для этого состояния неврологического дефицита (асимметричный, как правило, акинетико-ригидный синдром, миоклонии, пирамидная недостаточность, нарушения праксиса и др.), приблизительно в 30% случаев отмечается когнитивный дефект, часто имеющий черты фронтальной дисфункции (J.O.Rinne, M.S.Lee et al., 1994).

Характерные для деменции лобного типа нейровизуализационные – компьютерно-томографические и магнитно-резонансно-томографические признаки включают в себя расширение передних рогов боковых желудочков в сочетании с уменьшением объема лобных долей и передних отделов височных долей головного мозга (D.S.Knopman, K.J.Christensenet al., 1989). Характерные для этой патологии изменения выявляются с помощью методов функциональной нейровизуализации (ОФЭКТ и ПЭТ). Они выражаются в снижении регионарного мозгового кровотока и метаболизма в передних отделах головного мозга – в орбитофронтальных и префронтальных отделах, в передних отделах поясной извилины, базальных ганглиях в сочетании с близкими к нормальным показателями в задних отделах головного мозга (H.Kamo et al., 1987; A.Kumar et al., 1990; E.S.Starkstein et al., 1994).

J.R.Wagner и соавт. (1985), исследуя накопление глюкозы в головном мозге у больных с различными видами деменции, обнаружили при паркинсоническом слабоумии избирательное снижение уровня накопления глюкозы во фронтальной коре и гиппокампе. КТ у этих больных подтвердила атрофию коры головного мозга.

М.Г.Буссер, А.Жутель с соавт. (1997), E. Tournier-Lasserve, A.Joutel et al. (1993) описали новое, отличное от болезни Бинсвангера, заболевание – ЦАДАСИЛ (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией); это неврологическое заболевания характеризуется 4 главными признаками: 1 поражение артерий головного мозга (церебральная артериопатия); 2 наследование по аутосомно-доминантному типу; 3 наличие множественных мелких глубоко расположенных инфарктов (подкорковые инфаркты); 4 поражение белого вещества.

A.Joutel с соавт. (1996) показали, что геном, ответственный за ЦАДАСИЛ, является Notch 3, играющий, как известно, большую роль в эмбриональном развитии насекомых, нематод и млекопитающих. Однако ранее его роль в заболеваниях человека никогда не обсуждалась. У 14 больных ЦАДАСИЛ было выявлено 10 различных миссенс-мутаций в Notch 3 (A.Joutel et al., 1996). Хотя вопрос о том, каким именно образом нарушения метаболического пути, контролируемого Notch 3, приводят к поражению сосудов головного мозга, требует дальнейшего изучения, М.Г.Буссер с соавт. (1997) отмечают, что при большинстве наблюдаемых мутаций происходят изменения аминокислотного состава внеклеточного домена белка, так что этот участок структуры белка может стать мишенью для потенциальных лекарственных препаратов. Не исключено, что какую-то часть случаев ДЦП можно отнести к врожденной патологии типа ЦАДАСИЛ. Но, конечно, этот вопрос требует тщательного изучения.

В 70-80-е гг. в экспериментальной, а затем и в клинической неврологии было окончательно установлено, что при остром повышении артериального давления происходит срыв реакции ауторегуляции мозгового кровотока у ее верхней границы, причем это выражается в пассивном растяжении сосудов мозга высоким внутрисосудистым давлением, из-за чего микроциркуляторное русло пополняется увеличенным мозговым кровотоком. Важнейшей особенностью последнего является то, что он осуществляется под высоким внутрисосудистым давлением, превышающим онкотическое давление плазмы крови и уже в течение 30 с – 1-2 мин приводящим к формированию острого фильтрационного (вазогенного) отека мозга, развитие которого приводит к повышению внутритканевого давления, из-за чего сдавливается микроциркуляторное русло мозговых артерий и возникает вторичная ишемия мозга.

[Под тканью понимают систему клеток и межклеточных структур, имеющих общие признаки морфобиохимической и системной организации и выполняющих общую функцию (А.А.Заварзин, 1976. — цит. по: Н.С.Горбунов и др., 2004). Тканевое давление — это интенсивность силы взаимодействия (степени упругости) клеток и межклеточных структур. (Н.С.Горбунов и др., 2004). Тканевое давление является интегративным показателем взаимодействия структурных элементов органа между собой и с другими системами организма. (А.К.Макаров и др., 1987). Тканевая жидкость образуется в результате градиента гидростатического и осмотического давления крови в капиллярах, заполняет межклеточные пространства ткани, составляет 23-29% веса тела и по химическому составу близка к плазме. Тканевая жидкость омывает межклеточное вещество соединительной ткани и удерживается в ее аморфном компоненте при помощи молекулярных цепей гликозамингликанов, пространственное расположение которых зависит от архитектоники волокнистых элементов ткани и составляющих их фибрилл. В зависимости от конструкции ткани, в ней в большей или меньшей степени выражены каналы распространения жидкости и даже внутри самих волокон. Объем тканевой жидкости, накапливающийся в разных участках соединительной ткани, различен. (Н.С.Горбунов и др., 2004).].

Одним из существенных проявлений срыва реакции ауторегуляции мозгового кровотока у ее верхней границы является “пятнистость” этого процесса, поскольку оказалось возможным установить наибольшую уязвимость артерио-артериальных анастомозов, а следовательно, выявить повышенную уязвимость зон смежного кровообращения. Не менее важным оказалось и то, что, по мере развития артериальной гипертензии, с каждым последующим гипертоническим кризом в патологический процесс вовлекаются дополнительные области мозга. Поскольку артерии разных областей мозга имеют различную величину и организацию внутримозговых бассейнов, вовлечение их в патологический процесс сопровождается повреждением разных объемов ткани мозга и разной его тяжестью (от образования только очагов ганглиозно-клеточного выпадения и отека белого вещества до формирования очагов полного некроза в области подкорковых образований и ствола мозга).

Весьма важным дополнительным повреждающим фактором при развитии артериальной гипертензии служит вовлечение аутоиммунных реакций, поскольку наиболее существенным патологическим процессом при срыве реакции ауторегуляции мозгового кровотока у ее верхней границы является повреждение проницаемости сосудов мозга, в том числе для высокомолекулярных соединений, включая белки. По мнению И.В.Ганнушкиной (1996), все перечисленное выше показывает сложность и многофакторность поражения сосудов и ткани мозга даже при однократном гипертоническим кризе; тем более сложными взаимодействиями оказываются эти процессы по мере развития хронической гипертонической артериальной энцефалопатии.

К сожалению, вопрос о выделении и изучении особой нозологии – гипертонической болезни плода как возможной причины внутриутробной гипоксии плода и ЦНС, антенатально формирующейся органической патологии перивентрикулярной области и нервной системы в целом в настоящее время, судя по доступной литературе, нигде не ставится и не разрабатывается, что в какой-то мере можно объяснить огромными и в настоящее время не разрешимыми методическими трудностями. Хотя научные предпосылки для этого уже имеются, и многие авторы рассматривают циркуляторные нарушения как главный фактор в развитии гипоксии плода и новорожденного (Л.С.Персианинов с соавт., 1976; Т.П.Жукова с соавт., 1984 и др.).


 

§6. Патогенез гипоксических и постгипоксических расстройств. Последствия гипоксии. Хроническое кислородное голодание наблюдается практически при всякой патологии беременности, включая инфекционные заболевания женщин, гипертензивные нарушения почечного или сердечно-сосудистого генеза или вследствие тяжелой нефропатии беременных (Н.А.Торубарова с соавт., 1993). Кислородная недостаточность приводит к характерным изменениям метаболизма, гемодинамики и микроциркуляции при рождении у каждого второго ребенка и нарушает процессы адаптации в первые дни жизни у 50-75% детей (М.В.Федорова, Е.П.Калашникова, 1986).

Гипоксемия и гиперкапния способствуют снижению тонуса вазоконстрикторов артерий мозга, нарушают церебральную сосудистую ауторегуляцию и приводят к вазомоторному параличу. Изменение ауторегуляции на определенном этапе проявляется повышением давления в капиллярах и венах, а также в сагиттальном синусе, что приводит к выходу жидкости в экстрацеллюлярные пространства мозгового вещества с формированием отека мозга (T.N.Langfitt et al, 1965).

Морфологический субстрат гипоксически-ишемической энцефалопатии разнороден: в мозге имеются не только ишемические, но и геморрагические очаги. Однако даже в тяжелой степени заболевания гипоксически-ишемические изменения мозговой ткани и ее отек явно превалируют над геморрагиями, за исключением случаев, когда кровоизлияния носят массивный характер (Е.М.Бурцев, Е.Н.Дьяконова, 1997).

По мнению И.И.Евсюковой, Н.Г.Кошелевой (1996), циркуляторные нарушения и глубокие метаболические сдвиги, возникающие в организме плода и новорожденного в результате гипоксии, определяют неврологическую симптоматику, которая напоминает клиническую картину постреанимационной болезни у взрослых людей. Полагают, что такая клиническая вариабельность обусловлена тем, что у этих больных имеют место повреждения головного мозга в стратегически важных местах с различной степенью выраженности и распространенности, что нарушает формирование функций и интеллекта, т.е. формируются “симптомы выпадения“. Аномальные нейроны, находящиеся в зонах повреждений, имеют изначально низкий порог судорожной готовности, т.е. в ответ на подпороговые раздражители дают эпилептиформную активность, а также сами склонны к образованию эпилептогенных сигналов. Локализация нейронов с такими свойствами в стратегически важных областях формирующегося головного мозга может привести к формированию “симптомов раздражения”, что в условиях компенсации их другими отделами мозга также вызовет нарушение формирования функций и интеллекта. Кроме того, генерализация эпилептиформной активности из зон повреждения обусловливает дополнительные нарушения (дезинтеграции, разрывы) в нормальных кортикальных нейронах, в результате чего происходит замедление, остановка и регресс развития функций. Часто судорожная активность в уже аномальных отделах мозга (до развития судорог) еще больше нарушает их синаптические связи, что усугубляет процесс патологического развития. Поскольку и в постнатальном периоде в целом адаптация снижена, то при действии подпороговых экзо- и эндогенных факторов может произойти ее срыв, например, манифестация судорог в критический период развития (Б.А.Архипов, Л.О.Карпова, 1996). Вспоминается уже относительно “старое” утверждение E.Stoica и E.Crighel (1961), что очаг сосудистого поражения становится эпилептогенным, когда местом его возникновения является корковый слой, особенно когда он располагается вблизи “двигательной площади”. В случае, когда сосудистое расстройство повторяется, конвульсивные явления проявляются особенно тогда, когда новое поражение расположено на контралатеральной гемисфере.

Стойкие неврологические расстройства как следствие гипоксического поражения нервной системы и внутричерепных кровоизлияний обнаруживаются у 10% всех новорожденных независимо от их массы тела (Ю.Е.Вельтищев, 1995). У 65% детей с асфиктическим поражением ЦНС отмечается высокий порог стигмации, свидетельствующий о нарушении внутриутробного развития (Л.О.Бадалян, 1984).

Недостаток кислорода может привести к заметным неврологическим нарушениям, наиболее тяжелыми из которых являются детский церебральный паралич различных типов и степеней тяжести, нарушения умственного развития, а также нарушения поведения и развитие церебральных судорожных приступов (Н.Л.Гармашева, 1967; Ю.Кюльц с соавт., 1984). По данным С.Н.Копшева (1985), до 40% детей, родившихся в асфиксии, в последующем страдают тяжелыми органическими заболеваниями ЦНС и отстают в психофизическом развитии. Автор считает, что последующее отставание в психическом развитии чаще наблюдается при гипоксическом, чем при травматическом генезе поражения центральной нервной системы. При катамнестическом обследовании у детей данной группы часто выявляют эпилепсию, болезнь Литтля, гидроцефалию, олигофрению, разнообразные неврологические и психофизические расстройства. Еще ранее М.О.Гуревич (1937) подчеркивал, что олигофрения часто сочетается с болезнью Литтля. У больных ДЦП с эпилептическим синдромом коэффициент факторов риска (количество их на одного больного) значительно выше, по сравнению с больными ДЦП без приступов (М.Л.Сумеркина, 1997). Глобальная гипоксия головного мозга любой этиологии может привести к развитию миоклоний (А.М.Вейн с соавт., 1997).

По данным J.Gaskill, A.E.Merlin (1993), внутриматочная, предродовая, во время родов или перинатальная асфиксия в 7% случаев ведет к смерти. В случае выживания, продолжают авторы, у 34% пострадавших наблюдается значительное неврологическое поражение, включая эпилепсию, задержку умственного развития или церебральный паралич.

Анализ С.Н.Копшева (1985) показал, что 62% умерших детей, находившихся в отделении интенсивной терапии, погибли от кровоизлияний в жизненно важные органы с развитием несовместимых с жизнью повреждений. Изменения, обусловленные тяжелой внутриутробной гипоксией, послужили причиной смерти в 36% случаев.

Частота случаев ДЦП среди детей, родившихся в асфиксии, колеблется, по разным данным, от 3 до 20% (И.Н.Иваницкая, 1993). Дети, у которых впоследствии выявляется детский церебральный паралич, в 70-80% случаев рождаются в асфиксии, но из этого совсем не следует, что патологические роды являются основным фактором, вызывающим болезнь (Х.Г.Ходос, 1974).

R.Burke с соавт. (1985) впервые описали у больных со “статической энцефалопатией” (оригинальный термин авторов), возникшей в результате перинатальной аноксии, нарушения мозгового кровообращения или черепно-мозговой травмы, феномен так называемой “отставленной дистонии” (ОД). Во всех случаях за непрогрессирующим церебральным повреждением следовал период относительной неврологической стабильности продолжительностью от 6 мес. до 14 лет с последующим развитием дистонических расстройств, прогрессирующих по тяжести в течение нескольких месяцев (иногда лет), которые, в конце концов, стабилизировались, но носили персистирующий характер. Таким образом, для ОД характерно наличие латентного периода между развитием церебрального повреждения и возникновением дистонических расстройств, сохраняющихся в течение многих лет.

В.Л.Голубевым с соавт. (1996) описаны 20 больных с редким и малоизученным неврологическим синдромом – периодической дистонией, протекающей в виде приступов пароксизмальной дискинезии. Этиология и патогенез этого заболевания остаются неизвестными (А.М.Вейн и соавт., 1995). Предполагают, что оно является следствием незрелости или дизрегуляции экстрапирамидной системы (А.М.Вейн и соавт., 1995; B.Reitter, J.Weisser, 1978; H.Stevens, 1966). Согласно немногочисленным данным мировой литературы (В.Л.Голубев, Ю.Н.Аверьянов, 1993; В.Л.Голубева с соавт., 1996; С.Н.Давиденков, 1956; Г.М.Кушнир, 1988; Л.С.Петелин, 1988; D.J.Goodenough et al., 1978; C.Klinz, K.L.Biesold, 1990; L.A.Mount, S.Reback, 1940; R.Newman, W.R.Kinkel, 1984; R.N.Richard, H.Barnett, 1968; J.A.Twomey, M.L.Esfir, 1980), клинические проявления начинающихся в детстве пароксизмальных дискинезий весьма стандартны – периодические частые (от 1 до 100 в день) приступы непроизвольных (хореоатетозных) движений и патологических (дистонических, реже чисто тонических) поз или смешанных дискинезий длительностью от нескольких секунд до 1 мин на фоне ненарушенного сознания. Приступ часто начинается с одной руки или ноги с последующим вовлечением других мышц (обычно по гемитипу), реже носит двусторонний характер. Среди факторов, непосредственно провоцирующих приступы, чаще других встречались неподготовленные (незапланированные, неожиданные, автоматические) движения тела и конечностей.

Приобретенные формы пароксизмальных дискинезий являются следствием других неврологических заболеваний, в том числе и детского церебрального паралича. Среди 20 наблюдавшихся В.Л.Голубевым с соавт. (1996) больных родовая травма подтверждена в 2 случаях, 1 ребенок родился недоношенным. Среди этих 3 наблюдений в одном случае можно было говорить о проявлениях слабо выраженного детского церебрального паралича, который в дальнейшем компенсировался в такой степени, что почти не оставил резидуальных знаков. Еще у одного больного в анамнезе имелись данные о преходящем тортиколлисе в возрасте 3 мес. и нарушении походки в период приобретения навыка ходьбы (больной ходил на носках), в последующем наблюдались полная компенсация и хорошее самочувствие до 14-летнего возраста, когда возник первый приступ пароксизмальной дискинезии.


 

§7. Гипоксия, расстройства метаболизма и кровоснабжение мозга.

Полиэтиологичность и полисистемность большинства заболеваний головного и спинного мозга обусловливают необходимость комплексного исследования церебральных функций, поэтому, наряду с изучением энергетического обмена, необходимо синхронное изучение утилизации глюкозы, локального и глобального церебрального кровотока, а также уровня церебрального метаболизма кислорода. Этим требованиям отвечает ПЭТ (позитронно-эмиссионная томография). ПЭТ-методом показано, что функциональная активность участка головного мозга у животных и человека коррелирует с регионарным увеличением церебрального кровотока и метаболизма глюкозы или кислорода, а снижение активности мозга отражается в их угнетении (F.E.Camargo et al., 1991; D.E.Kuhl et al., 1982; D.E.Kuhl et al., 1984; E.J.Metter, W.R.Hanson, 1986; M.E.Raichle et al., 1984; D.Rougemont et al., 1983; J.L.Tyler et al., 1988; J.R.Wagner, 1985; K.Wienhard et al., 1989). Представляла бы интерес оценка этих параметров и при детском церебральном параличе, который связан как с атрофическими процессами, так и с редукцией медиаторных функций заинтересованных церебральных участков.

В норме (в физиологических условиях), согласно ПЭТ-данным, существует линейная взаимосвязь между показателями мозговой гемодинамики и метаболизма. При этом уровень МК (мозгового кровотока) пропорционален ОКМ (объему крови, циркулирующей в сосудах мозга), УОК (уровню обмена кислорода) и УОГ (уровню обмена глюкозы).

ОКМ относится к наиболее важному параметру церебральной гемодинамики и отражает реакцию ауторегуляции мозгового кровообращения в ответ на изменения перфузионного давления (А.Г.Власенко, М.-К.Пети-Табуэ с соавт., 1998, W.J.Powers, M.E.Raichle, 1985). Способность сосудов к увеличению диаметра существенно ограничена в тех бассейнах кровоснабжения, где уже произошло компенсаторное расширение сосудов, и эти области мозга в наибольшей степени подвержены развитию ишемического поражения при дальнейшем снижении перфузионного давления, обусловленного падением системного артериального давления. Оценка вазодилатационных возможностей сосудистой системы головного мозга имеет важное значение для выбора тактики лечения. Отражением локального церебрального перфузионного давления является соотношение МК и ОКМ (J.M.Gibbs et al., 1984; J.W.Powers et al., 1987; U.Sabatini et al., 1991; H.Toyama et al., 1990).

При снижении ЦПД (церебрального перфузионного давления) первым компенсаторным ответом сосудистой системы мозга является вазодилатация (стадия ауторегуляции). При этом происходит постепенное увеличение ОКМ, в то время как остальные показатели остаются практически неизмененными. Когда ЦПД достигает нижней границы ауторегуляции и резервные возможности вазодилатации в значительной степени исчерпываются, МК начинает снижаться. Тем не менее, при этом УОК вначале остается неизменным, что приводит к увеличению экстракции кислорода из артериальной крови (стадия олигемии), т.е. к повышению ФИК (фракция извлечения кислорода из притекающей артериальной крови).

При дальнейшем снижении ЦПД развивается уменьшение УОК, свидетельствующее о наступлении стадии истинной ишемии с нарушением деятельности нейронов. В дальнейшем это состояние может претерпевать обратное развитие (ишемическая полутень) или же стать необратимым (инфаркт мозга). О наличии необратимого поражения вещества мозга свидетельствуют значения УОК, не превышающие 1,3-1,5 мл/100 г/мин. ОКМ значительно возрастает на стадии олигемии и остается повышенным, но в меньшей степени, по мере прогрессирования ишемии.

Ишемическая полутень (“ischemic penumbra”). Согласно современной концепции ишемической полутени, она представляет собой область мозга с угнетенной функциональной активностью, но сохраненной жизнеспособностью нервных клеток и располагается по периферии очага ишемии, который подвергается некрозу вследствие необратимых поражений вещества мозга. От того, какая часть нейронов в области ишемической полутени “выживет” и восстановит свою функциональную активность, в значительной степени зависит исход ишемического инсульта. Поэтому область ишемической полутени является главной мишенью терапевтического воздействия. Восстановление адекватного кровотока и функциональной активности нейронов в этой области может способствовать уменьшению размеров необратимого поражения мозга, объема и выраженности неврологического дефицита, а следовательно, и улучшению исхода инсульта (А.Г.Власенко, Ю.К.Миловидов, В.В.Борисенко и цит. авт., 1998).

Область ишемической полутени характеризуется резким снижением МК (ниже 20 мл/100 г/мин), выраженным увеличением ФИК (более 0,80), а также умеренным снижением УОК. Снижение МК до 10 мл/100 г/мин вызывает каскад биохимических реакций, заканчивающихся гибелью клеток, т.е. зона потенциально жизнеспособной ткани располагается между уровнями МК от 10 до 20 мл/100 г/мин (Д.Кригер, 1998). О развитии необратимых изменений в области ишемической полутени свидетельствуют резкое снижение УОК при сохранном МК, а также быстрое прогрессирующее уменьшение ФИК с высоких значений до минимальных. Наличие области резкого увеличения ФИК и снижения МК на фоне относительной стабильности УОК, наоборот, свидетельствует о сохранности ишемической полутени. Как правило, судьба ишемической полутени решается уже в первые несколько часов инсульта, однако в некоторых случаях она может существовать в течение более длительного времени, по меньшей мере, 16 ч. Объем ишемической полутени, в итоге не подвергшейся некрозу, в значительной степени влияет на последующее восстановление, подтверждая, таким образом, что “выживание” клеток ишемической полутени являются ключевым моментом восстановления после инсульта.

По мнению А.Г.Власенко, Ж.-К.Барона, Ж.-М.Дерлона (1998), факт обнаружения ими (методом ПЭТ) признаков ишемической полутени вплоть до 18 ч после начала инсульта свидетельствует о необходимости пересмотра концепции универсального, ограниченного узкими временными рамками (не более 6 ч) терапевтического окна и о целесообразности индивидуальной оценки состояния мозговой гемодинамики и метаболизма при планировании лечения. К большому сожалению, концепция ишемической полутени, “терапевтического окна”, “окна надежды” не разрабатывается в перинатальной неврологии, в целом, и в ДЦПологии, в частности.

При изучении ПЭТ-методом отдаленных гемодинамических и метаболических последствий инсульта А.Г.Власенко, Ж.-К.Барон, Ж.-М.Дерлон (1998) и цитированные ими авторы обнаружили снижение МК и УОК в областях мозга, располагающихся на значительном расстоянии от инфаркта. Выявление таких участков позволяет картировать нарушения взаимосвязей нейронов, возникающие вследствие очаговой ишемии. Традиционно все подобные явления объединяют под общим названием “диашиз”, хотя за этим термином иногда скрываются самые разные клеточные нарушения – от обратимого снижения функциональной активности до дегенеративных процессов, при этом общим для них является сходная картина изменений метаболизма. Показано, что некоторые из этих нарушений могут иметь чисто функциональный характер, т.е. быть потенциально обратимыми. Феномен диашиза, как полагают, обусловлен функциональной инактивацией и деафферентацией нейронов как вблизи, так и на расстоянии от инфаркта и проявляется в виде гипоперфузии.

Феномен перекрестного мозжечкового диашиза, заключающийся в снижении УОК в полушарии мозжечка, противоположном очагу поражения, обнаруживают (ПЭТ-методом) почти у половины больных с корковыми или подкорковыми инсультами. Этот феномен чаще всего встречается и бывает более выраженным при обширных инфарктах в лобно-теменной области коры больших полушарий, а также при подкорковых инфарктах с поражением внутренней капсулы. По мнению А.Г.Власенко, Ж.-К.Барона, Ж.-М.Дерлона (1998), такая топографическая взаимосвязь предполагает, что перекрестный мозжечковый диашиз возникает вследствие поражения корково-мосто-мозжечковых путей с транснейрональной функциональной депрессией.

Снижение метаболизма в корковых отделах левого полушария, выявленное у больных с подкорковыми инсультами и афазией, позволило предположить, что речевые расстройства могут быть обусловлены явлениями диашиза. Явления диашиза в виде диффузного снижения метаболизма в коре большого полушария соименной очагу стороны описаны при поражении различных отделов зрительного бугра и, по-видимому, обусловлены поражением активирующих таламокортикальных путей. Снижение метаболизма, хотя и менее выраженное, может отмечаться также в коре противоположного большого полушария мозга. Поскольку выраженность нарушения метаболизма коррелирует с тяжестью когнитивных расстройств, предполагают наличие взаимосвязи между этими явлениями.

Исследования с помощью ПЭТ позволили выявить метаболические эффекты, распространяющиеся в обратном направлении, т.е. от коры в глубину полушария, например, выраженное снижение метаболизма в полосатом ядре и зрительном бугре на стороне корково-подкоркового инсульта.

ПЭТ-исследования с применением функциональных речевых нагрузок позволяют изучать особенности восстановления речи и оценивать перспективы такого восстановления у больных с афазиями. При этом благоприятный исход бывает связан с частичной сохранностью речевых зон в области инфаркта мозга в доминантном полушарии, а также уменьшением явлений диашиза в морфологически интактных участках противоположного полушария.

При прогрессирующей афазии без деменции рядом авторов ПЭТ-методом выявлены изменения метаболизма, в первую очередь, в левой височной области (P.J.Tyrrell et al., 1990). На КТ у этих больных выявляется расширение субарахноидальных пространств левой лобно-височной области на фоне общего, но менее выраженного, расширения субарахноидального пространства больших полушарий и желудочковой системы (P.J.Tyrrell et al., 1990). С течением времени у этих больных развивается деменция, что позволяет думать, что прогрессирующая изолированная афазия, которой на первом этапе заболевания соответствует локальная атрофия коры мозга, в конечном итоге является лишь дебютом распространенного атрофического процесса (А.С.Кадыков и соавт., 1996).

D.Kuhl и соавт. (1984) при ПЭТ-исследовании, проведенном у 8 больных паркинсонизмом и 14 здоровых лиц, пришли к заключению, что у больных имеет место снижение средней глобальной скорости утилизации глюкозы (19,9 плюс-минус 4,4 ммоль/100 г/мин) по сравнению с контролем (25,1 плюс-минус 5,0 ммоль/100 г/мин). Авторы показали, что регионарные различия метаболизма 18F-фтордезоксиглюкозы в височной, теменной, лобной, затылочной областях коры мозга, белом веществе, а также в хвостатом ядре и таламусе не превышают случайных величин. Повторное изучение, проведенное после 2-недельного курса L-ДОФА-терапии, показало, что уровень глобального метаболизма глюкозы увеличивается недостоверно и проявляется лишь тенденцией, хотя клинический эффект был существенным. Сопоставляя результаты ПЭТ-исследований с тяжестью клинических симптомов паркинсонизма и контрольными показателями (волонтеры соответствующего возраста), удалось отметить замедление глобальной скорости утилизации глюкозы до 20% при углублении клинических проявлений. Не обнаружено ожидаемого параллелизма снижения скорости утилизации глюкозы в полосатом теле и уровнем дофаминового дефицита в этой же структуре, которому соответствует тяжесть паркинсонизма. Авторы считают, что дегенерация полосатого тела при паркинсонизме существенно не влияет на скорость утилизации глюкозы в этой же структуре головного мозга.

Это утверждение соответствует данным исследования D.Rougemont и соавт. (1983), в котором не отмечено различий в локальном метаболизме глюкозы у здоровых лиц и у больных паркинсонизмом. Изменение содержания 18F-фтордезоксиглюкозы до и после лечения L-ДОФА имели слабую динамику, в то время как клинически у больных наблюдалось значительное улучшение.

E.Metter и W.Hanson (1986), наряду с ПЭТ-исследованием метаболизма 18F-фтордезоксиглюкозы, проводили неврологическое, клиническое и КТ исследования у 10 больных с симптоматическим паркинсонизмом в ходе речевого и акустического тестирования. Изучали гипокинетическую дизартрию, степень которой, как оказалось, не зависит от тяжести клиники и вариантов КТ- и ПЭТ-проявлений.

Отрицательное действие гипоксии на мозговой кровоток многокомпонентно: повышенная вязкость крови, недостаточная деформируемость эритроцитов, нарушения микроциркуляции, плохая тканевая диффузия кислорода (Г.А.Акимов, 1983). Г.Д.Дживелегова с соавт. (1983) наиболее чувствительным тестом на кислородную недостаточность у плодов и новорожденных считают агрегационную активность тромбоцитов. Указанный комплекс причинных факторов (все вместе или каждый из них в отдельности) может за счет затруднения обменных процессов в тканях организма на уровне микроциркуляторного русла приводить к локальным изменениям метаболизма. Это означает, что аэробный гликолиз сменяется анаэробным, нарушается цикл Кребса, накапливается молочная кислота, что сразу отражается на энергопродукции (Б.С.Виленский, 1995). Если в условиях аэробного гликолиза одна молекула глюкозы при своем сгорании образует 38 молекул аденозинтрифосфата (АТФ), то при переходе на анаэробный гликолиз одна молекула глюкозы образует всего 2 молекулы АТФ. Развивающийся ацидоз, вначале внеклеточный, инициируя в дальнейшем внутриклеточный, вызывает дезинтеграцию лизосомальных мембран и способствует активации протеаз. В конечном итоге этот “лизосомальный взрыв” приводит к аутолизу – распаду клеточных структур. Отсюда понятна возможность метаболического повреждения мозга, нередко в виде множественных очагов гипоксемического дисметаболизма.


 

§8. Гипоксия и поражение эндотелия. В последнее время большое значение придается гипоксическому поражению эндотелия. В литературе (Р.Курт с соавт., 1995 и др.) обсуждается возможность того, что аномальная функция эндотелиальных клеток может способствовать вазоконстрикции посредством вмешательства в продуцирование или действие дилататора либо путем вызывания продуцирования констриктора.

Современные данные доказывают, что сосудистый эндотелий не просто служит пассивной нетромботической поверхностью раздела между кровью и сосудом, а играет динамическую роль в регуляции таких процессов, как гемостаз, воспаление и сосудистая проницаемость. Все больше накапливается данных о том, что эндотелий играет важную, активную роль в вазорегуляции.

В лаборатории И.В.Ганнушкиной (1996) в опытах на животных и на изолированных артериях мозга выявлен новый вид ауторегуляции мозгового кровотока, в основе которого лежит эндотелийзависимая чувствительность сосудов мозга к характеру потока крови, а не только к его объему. Эндотелиальные клетки инактивируют, активируют и продуцируют некоторые субстанции, которые могут изменять сосудистый тонус (J.W.Ryan, U.S.Ryan, 1977; T.M.Griffith et al., 1984). Например, на уровне эндотелиальных клеток происходит инактивация 5-гидрокситриптамина, норадреналина, брадикинина, энкефалинов, ацетилхолина, АТФ, АДФ и некоторых простагландинов. Более того, эндотелиальные клетки участвуют также в активации ангиотензина I в ангиотензин II и в продуцировании простациклина (ПГI2) – сильного определителя реактивности сосудов при различных условиях (A.L. Hyman et al., 1982; R.F.Grover et al., 1983). По мнению D.Davidson, S.A.Stalcup (1984), новорожденный может быть особенно склонен к метаболической дисфункции эндотелия.

Другой аспект функции эндотелиальных клеток – генерация непростагландиновых субстанций, которые или содействуют или модулируют in vitro реакции гладких мышц сосудов на различные стимулы. Показано (R.F.Furchgott, 1983; M.J.Peach et al., 1985; P.M.Vanhoutte, V.M.Miller, 1985), что эндотелий играет роль в расслаблении артерий, вызываемом ацетилхолином, брадикинином, гистамином, субстанцией P, тромбином, ФАТ, АТФ, АДФ и др. И, наоборот, расслабления, которые достигаются воздействием таких экзогенных вазодилататоров, как ПГI2, аденозин, предсердный натрийуретический фактор, и экзогенными агентами, подобными блокаторам кальциевых каналов, нитропруссиду и изопротеренолу, необязательно зависят от эндотелиальных клеток, а скорее, от прямого действия на гладкие мышцы. Существуют дополнительные данные, предполагающие, что сосудосуживающие агенты, например, норадреналин и ангиотензин II, также стимулируют эндотелиальные клетки к освобождению расслабляющего фактора (отличающего от или в дополнение к ПГI2), который модулирует прямую вазоконстрикцию (R.F.Furchgott, 1984). Таким образом, реакция на данный вазоконстриктор может зависеть от равновесия между его воздействием на эндотелиальные и гладкомышечные клетки.

Кроме продуцирования эндотелием мощных вазодилататоров ПГI2 и ВЭРФ, существуют данные о генерации эндотелием сосудосуживающих сигналов. Аноксия, как показано J.G.DeMey, P.M.Vanhoutte (1982), усиливает сократительные реакции изолированных артерий и вен на норадреналин. Это усиление уменьшается или приостанавливается после удаления эндотелия.

Суммируя эти данные, К. Р. Стенмарк с соавт. (1995) полагают, что реактивность сосудов на различные стимулы может частично определяться сигналами, возникающими из эндотелия. Повреждения эндотелия могут, следовательно, вызывать изменения в зависимости от рецепторов активации эндотелиальных клеток, в способности эндотелия освобождать медиаторы и в реактивности гладких мышц на медиаторы. Любое из этих изменений или все они вместе могут оказывать значительное воздействие на сосудистую регуляцию.

Эндотелий играет ключевую роль в регуляции роста гладкомышечных клеток и секретирует факторы роста для клеток соединительной ткани. По крайней мере, два главных, способствующих росту факторов были выявлены в условиях среды из неповрежденных эндотелиальных клеток в культуре. Это вырабатываемый тромбоцитами фактор роста (P.E.DiCorleto, 1984) и фактор роста фибробластов (C.M.Gajdusek et al., 1980; P.E.DiCorleto et al., 1983).

Как и митогенная активность, определяемая эндотелиальными клетками, большое значение имеет продуцируемый эндотелиальными клетками гепариноподобный ингибитор пролиферации гладкомышечных клеток (C.M.Gajdusek et al., 1980; J.J.Castello et al., 1981). Этот фактор при нормальных условиях может предотвращать или ограничивать аномальную пролиферацию гладкомышечных клеток. При повреждении эндотелия уменьшение продуцирования этого ингибитора может приводить к пролиферации гладкомышечных клеток. Полагают, что гипоксия, которая сама по себе отрицательно влияет на рост гладкомышечных клеток (W.E.Benitz et al., 1986), способна стимулировать пролиферацию гладких мышц или путем стимуляции продуцирования митогенного фактора из эндотелиальных клеток (R.L.Vender et al., 1984), или уменьшением продуцирования гепариноподобного ингибитора (D.E.Humphries et al., 1986), или тем и другим вместе. Эти исследования, таким образом, показывают, что в результате поражения сосудов, в т.ч. и гипоксического, может произойти нарушение продуцирования паракринных факторов роста эндотелием.

В качестве альтернативы и/или, возможно, дополнения существует вероятность того, что повреждение эндотелия может привести к проникновению протеинов плазмы в стенку сосудов. Существует много возможных механизмов изменения фенотипов клеток при “сосудистом просачивании”. Экстравазация компонентов крови в структуры тканей, например, может подвергнуть клетки медиального и адвентициального слоев воздействию специфических модификаторов, таких как пептидные митогены и факторы дифференциации, которые могут способствовать генезу изменения сосудов (R.Ross, 1986).

R.Ross (1986) суммировал данные, указывающие на то, что увеличение гладких мышц может происходить даже в том случае, если эндотелий остается интактным. Следовательно, в системном кровообращении прохождение факторов плазмы в стенки сосудов, независимо от целостности эндотелия, может позволить факторам роста, включая вырабатываемые тромбоцитами фактор роста, стимулировать пролиферацию. Гипоксия, увеличивая объем внесосудистой воды и просачивание протеина посредством или повреждения эндотелиального барьера и/или повышения давления в микрососудах, может быть решающим фактором в этом процессе, обеспечивая движущую силу, чтобы проталкивать кровь или вырабатываемые эндотелиальными клетками факторы в ткань сосудов.

J.L.Szarek, J.N.Evans (1987) показали, что при хронической гипоксии механические свойства крупных и мелких сосудов изменяются по-разному. Активное напряжение снижается и в крупных и в мелких сосудах. В крупных сосудах жесткость стенок не изменяется, но в мелких сосудах она повышается. Это приводит к ограничению эффекта вазодилатации (K.R.Stenmark et al., 1987), важную роль в котором играют гипоксически обусловленные структурные изменения в среднем слое и адвентициальной оболочке в виде появления ограничивающих вазодилатацию “манжет”.


 

§9. Взаимосвязь гипоксии, ангиопатии, расстройства кровообращения, патологии ГЭБ и периваскулярной патологии. Основная особенность патогенеза внутриутробной асфиксии состоит в том, что ей, по мнению Н.Л.Гармашевой (1967), всегда предшествуют расстройства кровообращения плода. В этих случаях часто создаются условия, при которых нарушается венозный отток от области мозгового ствола (в силу анатомо-физиологических особенностей), что ведет за собой вторичный персистирующий периваскулярный (перивенулярный и перикапиллярный) отек этого важного отдела мозга, что не может не сказываться на последующем анте- и постнатальном развитии и функционировании нервной системы и организма в целом. Вспоминается вопрос А.Крейндлера (1975): “не могло ли, как неврогенный фактор в возникновении острых признаков недостаточности мозгового кровообращения, проявиться хроническое ишемическое заболевание ретикулярной формации, тем более выраженное, чем более часто повторяются приступы, и привести, в конце концов, к образованию необратимых нервных поражений”?

Расширение периваскулярных пространств связывают также с пульсовой травматизацией периваскулярных тканей и/или атрофией окружающей паренхимы (О.С.Левин, 1997). По данным Д.Б.Бекова (1965), особенностью оттока от ядерного вещества базальных ганглиев является непрерывность венозных сетей, переход их из одного ядра в другое и затем уже выход сосудов на поверхность мозга. Поэтому незначительные нарушения оттока в одном из ядер могут вызвать затруднение оттока во всей системе. Это особенно характерно для ядер полосатого тела.

Расстройство венозного кровообращения играет большую роль среди сосудистых заболеваний мозга. Известно, что в венах находится 70% объема крови (И.Н.Дьяконова и др., 1977), а отдел малых вен (венулы и вены радиусом от 10-15 мкм до 1-2 мм) обладает наибольшей емкостью (Б.Фолков, Э.Нил, 1976). Патоморфологически повышенное венозное давление и затруднение венозного оттока сопровождаются венозным и венулярным стазом и гиперемией, повышением проницаемости ГЭБ. В дальнейшем могут наблюдаться пролиферация внутренней оболочки, утолщение стенок вен, появление пристеночных тромбов и очагов перифлебита. Это приводит к утолщению базальной мембраны капилляров, а утолщение базальной мембраны, в свою очередь, – к аноксии и изменению тонуса сосудистой стенки (набухание эндотелия) и повышенному сопротивлению для тока агрегатов эритроцитов и тромбоцитов, образующихся при замедлении венозного оттока. P.P.Nawroth, D.M.Stern et al. (1987) рассматривают замедление кровотока как тромбогенный стимул, а Н.В.Верещагин (1996) указывает, что гемореологические изменения могут иметь самостоятельное значение в происхождении инфарктов мозга.

Chiange с соавт. (1968 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978) при гистологическом исследовании корковых слоев в тех участках, в которых кровоток не восстановился после ишемии, обнаружили следующую картину. Капилляры были сдавлены отечными перикапиллярными глиальными клетками, в связи с чем почти полностью исчезли пространства между этими мелкими сосудами. В просветах капилляров определялись многочисленные крупные эндотелиальные “пузыри”, которые, вследствие отека, также могут вызывать нарушения капиллярного кровообращения. Авторы предполагают, что местное повышение вязкости крови в результате выхода жидкости в перикапиллярные ткани во время ишемии служит одним из важных факторов, обусловливающих расстройство кровообращения после прекращения ишемии. В постишемическом периоде основную роль играет расстройство кровообращения местного характера, вызванное отечностью тканей.

И.В.Ганнушкина, В.П.Шафранова (1974), Г.И.Мчедлишвили (1975) экспериментально показали, что при циркуляторно-церебральной гипоксии кровоток нарушается не диффузно во всей сосудистой системе зон смежного кровоснабжения мозга, а только в отдельных их участках. Сначала кровоток замедляется в отдельных вено-венозных анастомозах и мелких венах, затем в отдельных артерио-артериальных анастомозах, в отходящих от них внутримозговых артериях и мелких артериях поверхности мозга. Замедление кровотока сопровождается спаданием стенок сосудов и уменьшением их диаметра. Форменные элементы крови постепенно склеиваются, и образовавшиеся глыбки задерживаются в разветвлениях мелких сосудов или прилипают к стенкам вен. В результате развивающейся микроэмболии по отдельным участкам сосудов начинает протекать преимущественно плазма, которая как бы профильтровывается сквозь эти глыбки. Возникает редуцированное кровообращение, которое еще больше увеличивает гипоксию мозга в поврежденных участках. В бассейнах расширенных артерий повышается внутрикапиллярное давление, вследствие чего усиливается фильтрационный отек мозга, ведущий, в свою очередь, к сдавлению микроциркуляторного русла и вторичному снижению мозгового кровотока.

Г.Д.Князева и соавт. (1966 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978) отметили, что выраженное падение рО2 в мозге приводит к морфологическим изменениям в нем. Наиболее ранними из них являются периваскулярные отеки, наиболее поздними – множественные кровоизлияния. В итоге могут формироваться двоякие патологические изменения микроциркуляторного русла: растяжение и закупорки капилляров с образованием микроаневризм и экссудатов и нарушения проницаемости ГЭБ за счет изменений в межэндотелиальных структурах.

По мнению В.И.Салалыкина и А.И.Арутюнова (1978), вопросы кровемозгового и кровеликворного барьера являются лишь частью проблемы проницаемости сосудистых стенок. Т.Ф.Гоман, Т.П.Сизоненко (1974) отмечают, что наиболее значительные нарушения гематоэнцефалического барьера с высокой проницаемостью (14-15%) наблюдаются у больных с геморрагическими инсультами. При острых кровоизлияниях с внезапным началом проницаемость этого барьера повышается умеренно (6-7%).

В условиях нарушенного ГЭБ облегчается проникновение веществ в мозг, что вызывает общие нарушения метаболизма нейронов. Гиалиновая дегенерация артериол тоже ведет к закупорке и запустеванию капилляров и сопровождается развитием коллатералей-шунтов. Возникшая периваскулярная фокальная ишемия способствует росту функционально неполноценной фиброваскулярной ткани, так как жизнеспособные клетки эндотелия проявляют склонность к пролиферации в гипоксической среде (А.С.Ефимов, 1989). Фиброваскулярные тяжи, аналогично постинфекционным или посттравматическим спайкам, действуют сморщивающе и/или ирритативно, на вещество мозга. Эти факторы (наличие зон неперфузируемых капилляров, диссеминированные области ишемии и венозный стаз) усиливают и пролонгируют церебральные нарушения, т.е. являются очень важным вторичным патогенетическим звеном.

Известен афоризм Л.О.Бадаляна, что сосудистая патология стоит “на двух ногах” артериальной и венозной. По мнению А.А.Шутова (1996), игнорировать частоту и полиморфизм венозных нарушений кровообращения не следует. Персистирующая церебральная венозная дисфункция и ее последствия – явно недооцениваемые по своей важности звено этиопатогенеза перинатальных энцефалопатий, в целом, и ДЦП, в частности, и одна из причин неуклонного прогрессирования заболевания, способ коррекции которой позволил бы добиться значительного прогресса в профилактике и лечении.

Для внутриутробной асфиксии типичны субарахноидальные кровоизлияния. Возможны также кровоизлияния под эпендиму боковых желудочков с последующим формированием перивентрикулопатии (П.С.Гуревич, 1989). Ишемические инфаркты подкорковых отделов мозга чаще возникают у доношенных детей и локализуются в области покрышки, хвостатого ядра и таламуса (Д.А.Ходов, Л.Д.Молчанова, 1984). Клинически это состояние нередко удается обнаружить только в возрасте одного года или позднее, когда становится заметной экстрапирамидная недостаточность (J.J.Volpe, 1975).

На практике гипоксия плода в чистом виде наблюдается сравнительно редко (Л.Д.Мочалова с соавт., 1984). З.Фрейд еще в 1897 г. указывал, что асфиксия есть результат уже имеющегося повреждения мозга. По мнению К.А.Семеновой (1996), внутриутробная гипоксия вторично возникает при всяком вредном воздействии на мозг и, что очень важно, сопровождается явлениями дизонтогенеза.

Гипоксия нарушает развитие сосудистой сети и ткани мозга плода (Б.Н.Клосовский, 1949, 1968; Ю.И.Барашнев, 1967; К.Т.Назаров, 1968; Т.П.Жукова с соавт., 1984). Это созвучно взглядам И.А.Замбржицкого (1989), считающего, что канонический принцип единства структуры и функции не мыслим без общности в развитии клеточных структур и их сосудисто-капиллярных сетей, без которой не может развиться и структурно-функциональная специализация мозга. П.С.Гуревич (1989) считает гипоксию одним из компонентов интоксикаций, инфекционных заболеваний и пороков развития плода. По мнению A.D.Bedrick (1989), асфиксия – лишь часть комплекса сдвигов, лежащих в основе многих патологических состояний. Многие ученые (Т.П. Жукова с соавт., 1984; И.Н.Иваницкая, 1993; Ю.Я.Якунин с соавт., 1979 и др.) считают аноксию не самостоятельным заболеванием, а сложным многофазным процессом.


 

§10. Взаимосвязь патологии ЦНС и всего организма при гипоксии. Вследствие развивающихся глобальных нарушений обменных процессов, при гипоксических состояниях плода и новорожденного в патологический процесс вовлекается не только ЦНС ребенка, но и весь организм в целом. Патогенетической сутью вызванных гипоксией и ацидозом на периферии изменений является степень нарушения и обратимости тканевой перфузии (А.А.Михайленко, В.И.Покровский, 1997).

При тяжелой гипоксии В.А.Таболиным с соавт. (1975, 1987) выявлены торможение АКТГ-образовательной функции передней доли гипофиза и снижение функции коры надпочечников, дисфункция гипофизарно-тиреоидной системы. Под влиянием гипоксии нарушается функция основных жизненно важных систем организма плода и новорожденного: сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, иммунной. По мнению T.P.Zhukova, M.Hallman (1982), учитывая непосредственное действие антенатальной гипоксии и на другие органы (легкие, сердце и др.), нельзя отнести все нарушения гомеостаза в неонатальном периоде только за счет центральных механизмов. К сожалению при изучении этиологии и патогенеза детского церебрального паралича это важнейшее положение часто не учитывается, что, очевидно, сказывается на эффективности лечения этого сложнейшего заболевания.

Таким образом, патологическое течение беременности, вызывая гипоксию плода различной степени тяжести, приводит к дисбалансу и дисфункции практически всех систем организма плода и новорожденного. При этом существует одна общая для всех систем закономерность: при легкой степени гипоксии на ранних стадиях ее воздействия происходит активация функций, при длительном воздействии гипоксии, особенно при тяжелой ее степени, наступает угнетение функций или их истощение, особенно у недоношенных детей (Н.А.Торубарова и др., 1993).

Резюмируя клинические особенности семиологии новорожденных с гипоксическим поражением мозга, Ю.И.Кравцов и Ф.Х.Аминов (1994) отмечают, что вне зависимости от тяжести процесса всегда отмечается диффузное поражение по всему длиннику цереброспинальной оси. Т.П.Жукова с соавт. (1984) также подчеркивают, что у детей со спастическими формами ДЦП важным этиологическим фактором является и гипоксическое поражение нейронов спинного мозга. Важное значение имеет постоянно сопутствующий гипоксии и обычно длительно, если не пожизненно, персистирующий отек мозговой ткани.

Г.Г.Горюн (1947, 1953 – цит. по: Н.А.Рожанский, 1957), изучая морфологическое взаимоотношение нейронов, показал на серии гистологических препаратов, что при развитии экспериментального отека мотонейронов кошки концевые петельки (синапсы по современной терминологии), в норме лежащие на поверхности нейрона, отодвигаются от него без нарушения строения последнего. Эти ценнейшие патоморфологические данные свидетельствуют о деафферентации мотонейронов и, очевидно, других нервных клеток как спинного, так и головного мозга и доказательно объясняют, каким образом четкие клинические и электрофизиологические признаки поражения нервной системы могут сочетаться с нормальными КТ- и ЯМР-граммами головного или спинного мозга. Кроме этого, деафферентация нейрона является одним из индукторов апоптоза.


 

§11. Патоморфология и патофизиология перинатальной гипоксии (сводные клинико-экспериментальные данные). Знание этапности патофизиологических и патоморфологических процессов является очень важным, т.к. любые вмешательства, прерывающие и нарушающие последовательность морфофункциональных и нейрогуморальных перестроек в поврежденной ЦНС, патогенетически необоснованно. Учитывая, что структурные повреждения мозга относятся к числу “эволюционно консервативных”, следует рассматривать индуцируемые ими адаптивно-приспособительные реакции близкими к оптимальным. Поэтому в поиске способов и методов лечения следует исходить из принципа оптимизации этих реакций, а не противодействия им (Г.Н.Крыжановский, 1997).

Метаболические нарушения в организме плода и новорожденного при гипоксии приводят к существенным изменениям гемодинамики: увеличивается объем циркулирующих эритроцитов и гематокрит, возрастает степень агрегации форменных элементов крови. Декомпенсированный метаболический ацидоз и гиперкапния вызывают расстройства микроциркуляции в тканях, резкое нарушение регуляции тонуса периферических сосудов, спазм сосудов головного мозга и сердца, стаз крови, диапедезные и профузные кровоизлияния с падением артериального давления. В связи с изменением сосудистой и клеточной проницаемости, а также расстройством функции почек существенно нарушается обмен электролитов, снижается глюкокортикоидная функция надпочечников, что усиливает расстройства гемодинамики. Указанные изменения аналогичны таковым при шоковых состояниях.

Патоморфологически выявляются резкое полнокровие органов, сопровождающееся нарушением проницаемости сосудистой стенки, повреждением эндотелия и базальной мембраны с последующим стазом крови, периваскулярным отеком, кровоизлияниями и дистрофическими изменениями в паренхиматозных органах. Изменения в органах и тканях, характерные для внутриутробной гипоксии плода, такие, как венозный застой, стаз, отек, создают морфологический фон для развития внутричерепных кровоизлияний. Поэтому на фоне предшествующей гипоксии плода даже нормальные роды могут привести к обширным кровоизлияниям в мозг. Следовательно, внутричерепную родовую травму и асфиксию следует рассматривать как взаимообусловленные явления, приводящие к нарушению функции центральной нервной системы новорожденного. Таким образом, функциональные и морфологические изменения в организме плода и новорожденного взаимосвязаны и зависят от степени и длительности предшествующей внутриутробной гипоксии. Гипоксия, вызывает сложный комплекс нарушений во всех органах и системах организма плода. Это позволяет (очень важно!) говорить о мультиорганной кислородной недостаточности. В итоге ставить вопрос о последствиях гипоксии только для ЦНС некорректно. Нервная система, пораженная гипоксией, получает дефектную афферентацию от гипоксически измененных тканей, органов и систем организма. Патогенное влияние извращенной афферентации на трофическое состояние к тому же развивающейся ЦНС не может не сказываться на ее дальнейшем морфогенезе.

При повреждении нейрона любой, в том числе и гипоксической, этиологии под влиянием образующихся продуктов распада происходит исчезновение микротрубочек дендритно-шипикового аппарата. Дендриты претерпевают дистрофические изменения и проявляют усиленный эндоцитоз, захватывая фрагменты контактирующих с ними нервных структур. Такой эндоцитоз трактуют как фагоцитоз, являющийся выражением биологического растормаживания и направленный на восполнение трофического дефицита в поврежденных нервных клетках и их отростках. Фагоцитируются не только части разрушенных, но и дендриты обратимо измененных нервных клеток. Вместе с тем избыточный фагоцитоз приводит к дегенерации дендритов, а затем и нейронов за счет накопления в них большого количества фагоцитированного материала. Этому также способствуют недостаточное поступление в нейроны через поврежденные дендриты трофических факторов, антеградное поступление патогенных веществ из аксонов патологически измененных соседних нейронов и ретроградное – из измененных дендритов (транснейрональная дегенерация). При повреждении нейронов происходит растормаживание глиальных клеток и леммоцитов и появление у них свойств макрофагов по отношению к дегенерирующему нейрону и его отросткам. Полагают, что такое фагоцитирование имеет важное значение для “очистки” нервной системы. Вместе с тем патологически усиленный фагоцитоз обратимо альтерированных нейронов и нервных терминалей способствует увеличению территории мозгового поражения. В развитии и пролонгировании процесса участвуют также периферические иммуноциты и клетки собственной иммунной системы мозга, в которую входят и микроглиоциты, активированные антигенами поврежденной нервной ткани. Кроме этого, продукты распада вещества мозга, антитела к нейромедиаторам и нервной ткани распространяются с аксональным транспортом от нейрона к нейрону, связи которых образуют нейрональную трофическую сеть. Это приводит к вовлечению в патологический процесс даже отдаленных нейрональных ансамблей в других отделах центральной нервной системы, способствуя, тем самым, прогрессированию энцефалопатии.

Головной мозг. О характере структурных изменений в мозге детей, перенесших гипоксию в перинатальном периоде, выживших и продолжающих развиваться, известно мало. Считается, что одним из ведущих факторов в происхождении последствий гипоксии является недостаточность системного и регионарного мозгового кровотока. Возникающие при этом расстройства микроциркуляции в ЦНС обычно связаны с общими нарушениями гемодинамики эмбриона и выражаются дистоническими изменениями сосудов, главным образом, артериального русла и капиллярах. Постоянно наблюдаются картины стаза и тромбоза, преимущественно в венозной части, и геморрагии различной величины – от диапедезного выхода одиночных эритроцитов до массивных кровоизлияний с разрывом сосудистой стенки. Эти циркуляторные расстройства являются стойкими и в целом мало зависят от того, на каком этапе развития эмбрион подвергается гипоксии.

При развитии гипоксии на более ранних этапах развития отмечаются изменения в виде венозной гиперемии с явлениями стаза и образованием тромбов и кровоизлияний, которые локализуется преимущественно в подкорковых образованиях, перивентрикулярной зоне и глубоких слоях белого вещества больших полушарий. Чем раньше эмбрион подвергается действию гипоксии, тем чаще обнаруживаются расширение желудочков вследствие деструкции окружающей их ткани и порэнцефалические полости в толще белого вещества полушарий и в области подкорковых образований. При развитии гипоксии на более поздних этапах развития, развивается картина ишемии коры с последующим образованием грубых повреждений в виде деформации ее верхних слоев, образования рубцов с локализацией дефектов симметрично в зонах коллатерального кровоснабжения.

Акт рождения, как правило, усугубляет расстройства гемодинамики. Вскоре после рождения появляются свежие кровоизлияния в вещество мозга, субдуральные кровоизлияния, характерные для внутричерепной родовой травмы. Особенно обширные и многочисленные геморрагии наблюдаются у мертворожденных и нежизнеспособных. Существенно подчеркнуть, что геморрагии сами по себе еще не определяют тяжести страдания мозга плода и новорожденного, подвергавшегося действию гипоксии, т.к. не отмечается параллелизма между числом и размерами кровоизлияний, с одной стороны, и степенью нарушения развития нервных клеток в последующем – с другой.

Возникая под влиянием гипоксии, гемодинамические нарушения сохраняются длительное время и после рождения. Они оказываются небезразличными и для последующего развития самой сосудистой системы мозга. Интенсивность новообразования сосудов остается постоянно сниженной и тем более резко, чем раньше плод перенес гипоксию. Низкие величины плотности сосудисто-капиллярной сети в коре больших полушарий объясняются не только сниженной интенсивностью роста новых сосудов, но и продолжающейся гибелью уже имеющихся капилляров. В стенке артерий виллизиева круга наблюдается значительное недоразвитие мышечного слоя и волокнистого каркаса. Подобные же изменения наблюдаются в большинстве спинальных и внутримозговых артерий. Естественно предположить, что диапазон физиологических реакций измененных артерий ограничен, и это является базой для последующих вторичных расстройств гемодинамики при функциональных нагрузках.

В нервных элементах после гипоксии тоже происходят патологические изменения. Часть нервных клеток головного мозга погибает, подвергаясь распаду. Дистрофически и атрофически измененных клеток плодов тем больше, чем раньше во внутриутробном периоде действовала гипоксия. Причем иногда в коре больших полушарий вообще отсутствуют нормально развивающиеся клетки. Патологоанатомически на месте многих из них обнаруживаются лишь круглые, интенсивно закрашивающиеся ядра, окруженные едва различимым ободком цитоплазмы. Эта своеобразная форма изменений клеток не имеет аналогов в гистопатологии зрелого мозга. То обстоятельство, что подобного рода картины отчетливо преобладают у резко ослабленных новорожденных и значительно реже у более жизнеспособных, делает сомнительной мысль о непосредственной обусловленности этих изменений первичным поражением клеток в процессе самой гипоксии. Предполагают, что они возникают в результате хронической циркуляторной гипоксии, развивающейся по прекращении острой кислородной недостаточности. Аналогичные картины развиваются в коре мозга при эмбриональной окклюзии сильвиева водопровода. Это подтверждает большое значение нарушений общей и мозговой гемодинамики в патогенезе последствий острой гипоксии. Если в дальнейшем происходит нормализация внутримозгового кровообращения, то эти своеобразно измененные нервные клетки могут начать расти и дифференцироваться. Лучше растут и дифференцируются клетки коры больших полушарий при действии гипоксии перед рождением. Однако в последующем в таких нейронах отмечаются патологические изменения в виде обеднения клеток цитоплазмой, уменьшения числа конечных разветвлений дендритов и варикозностей по ходу отдельных дендритов, особенно в их дистальных отделах. Для нейронов, отличающихся, как известно, высокой чувствительностью к гипоксии, характерна избирательная ранимость дендритных отростков, которые поражаются раньше и в значительно большей степени, чем тело клетки. Считается, что эти изменения косвенно свидетельствуют о стойких нарушениях взаимосвязей между нейронами коры и подкорковыми образованиями, а также о возможных изменениях синаптического аппарата нейронов под влиянием антенатальной гипоксии. При гипоксии с некоторым запозданием начинаются процессы миелинизации в белом веществе головного мозга и активнее – в стволовой части.

Одной из причин последующего развития атрофических процессов считается дефицит глиальных клеток в коре больших полушарий и сером веществе ядер основания мозга, возникающий в результате гибели значительного числа клеток матрикса. После перенесенной гипоксии отмечается более редкое расположение астроцитарной глии около сосудов мозга с нередкой гипертрофией ее отростков, особенно в белом веществе. В результате питание нервной клетки нарушается, она не может справляться с нагрузками и вновь повреждается. Одновременно гибнут и капилляры. Даже через 8-10 лет после перенесенной экспериментальной антенатальной гипоксии отмечается постепенное исчезновение нейронов в различных отделах нервной системы. Это говорит о том, что в постнатальном периоде стабилизации состояние нервной ткани не наступает, а происходит постепенное нарастание органического дефекта, который касается как неврологических симптомов, так и психических изменений.

Известно, что в нормальном функционировании ЦНС большую роль играют влияния со стороны адренергической системы мозга, которая участвует и в компенсаторных процессах и в процессах морфофункциональной пластичности. Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о многообразных функциях церебральных норадренергических систем, окончательно не изученных. Раннее появление норадренергической иннервации мозга в процессе онтогенеза дало основание предположить, что норадренергические системы выполняют трофическую функцию в развитии определенных областей центральной нервной системы. Норадреналин участвует также в сложных механизмах синтеза и высвобождения гормонов. В связи с этим определенная патология церебрального метаболизма норадреналина может обусловливать особенности течения заболевания у лиц разного пола и возраста.

Норадренергическая система мозга является высшим центром или “головным ганглием” симпатической нервной системы. Норадренергические пучки иннервируют практически все отделы центральной нервной системы, в том числе и кору головного мозга. Ядра, дающие начало этим пучкам, располагаются в различных отделах ствола. Кроме этого, происходящие от верхнего шейного симпатического узла адренергические волокна, отделяясь от радиальных сосудов, тоже иннервируют серое вещество. Трофическое влияние симпатической нервной системы на кору осуществляется посредством нейроглии, на мембране клеток которой имеются адренергические рецепторы. При их стимуляции в глиальных клетках начинается усиленный синтез РНК, специфических ферментов и фактора роста нервной ткани, образование глюкозы из гликогена и т.д. Эти и другие вещества затем переходят в нейроны. Существует также тесная связь норадренергической системы с гипоталамо-гипофизарным комплексом в виде прямого контроля процессов нейросекреции в гипоталамических ядрах.

Известно, что чувствительность некоторых ядер ствола мозга к кислородной недостаточности крайне высока, а клетки ядра синего пятна реагируют на недостаток кислорода раньше всего. Гипоксически обусловленные нарушения в норадренергической системе ствола считают причиной сохранения и персистирования текущих и последующих нарушений в системе гемостаза.

Морфологическим нарушениям центрального звена регуляции гомеостаза сопутствуют расстройства кровообращения с наиболее тяжелыми изменениями в области третьего желудочка в виде нарушения оттока в терминальные вены и вену Галена, часто сопровождающиеся стазами, тромбозами и обширными кровоизлияниями. Но, учитывая непосредственное действие антенатальной гипоксии и на другие органы (легкие, сердце), невозможно отнести все нарушения гомеостаза в неонатальном периоде только за счет центральных механизмов.

В постнатальном периоде на месте бывших перивентрикулярных кровоизлияний, в том числе и в гипоталамусе, начинают оформляться порэнцефалические полости или кисты. Гистологически в одних ядрах гипоталамуса находят гипертрофированные нервные клетки с многочисленными гранулами нейросекрета в цитоплазме, по ходу аксонов и вблизи капилляров, а в других – гипотрофированные с признаками снижения нейросекреторной активности. Считают, что такие разнонаправленные изменения связаны с извращением афферентного притока. Параллельно продолжается деструкция капилляров и нервных клеток. Таким образом, в состоянии гипоталамических ядер и ядер ствола мозга и в последующем не наблюдается нормализации. Это, естественно, лимитирует возможности гипоталамо-стволовых отделов в поддержании гомеостаза.

Анализ результатов изучения постгипоксических нарушений развития мозга позволяет сделать ряд выводов. Чем раньше во внутриутробном периоде эмбрион подвергается кислородному голоданию, тем отчетливее выражены в последующем явления дисгенеза, нарушения роста нервных клеток, деструктивные процессы. Однако, независимо от того, на каком этапе внутриутробного развития действуют условия кислородной недостаточности, они влекут за собой длительно текущий, довольно сложный по механизмам своего развития процесс, в результате которого и формируются отдаленные последствия гипоксии. В этом процессе выделяют 4 периода: 1 непосредственное действие кислородной недостаточности; 2 нарушение общей и мозговой гемодинамики; 3 восстановление и стимуляция развития (“компенсация”); 4 прогрессирующие атрофические изменения мозга.

Определяющим моментом в развертывании всей патологической картины в дальнейшем развитии организма, однажды пострадавшего от гипоксии, является период, непосредственно следующий за ее прекращением. Расстройства циркуляции, слабость регуляторных механизмов, неспособность восстановить нормальные взаимоотношения, являются, по-видимому, важнейшими причинами, определяющими последующие события.

О степени обратимости, т.е. о прогностическом значении этих изменений почти ничего не известно. Считается, что различная чувствительность отделов мозга к действию повреждающих факторов, обусловлена разным уровнем развития, неоднородностью структурных и метаболических характеристик, особенностями цито-, гемо- и ангиоархитектоники. Различия прослеживаются при сравнении разных полей коры, отдельных ядер подкорковых структур и ствола мозга. По степени повреждения отчетливо разнятся головной и спинной мозг. В целом, с точки зрения распространенности изменений, можно говорить о диффузных поражениях развивающегося мозга под влиянием гипоксии, учитывая при этом изложенную выше последовательность развития патологического процесса.

Спинной мозг. Изучение спинного мозга являются актуальным в свете большой частоты нарушений функции внешнего дыхания и двигательных расстройств у детей с последствиями перинатальной гипоксии. Во время рождения ребенка спинной мозг может повреждаться от механических воздействий при неблагоприятно протекающих родах, например, если он ранится зубом эпистрофея, складками твердой мозговой оболочки или вследствие нарушения кровоснабжения при пережатии позвоночной артерии или артерии Адамкевича и т.п.

Экспериментальные и патогистологические данные свидетельствуют о том, что развитие спинного мозга может нарушаться и во внутриутробный период. При антенатальной гипоксии и постоянно после нее обнаруживаются изменения нейронов, спинальных ганглиев и нервных волокон проводящих путей спинного мозга. Степень повреждения спинного как и головного мозга тем большая, чем в более ранние сроки внутриутробного развития действует фактор гипоксии. Измененные нейроны спинного мозга располагаются преимущественно в зонах коллатерального кровоснабжения на стыке бассейнов разных артериальных систем серого и белого вещества, а также артерий передних и задних рогов. Обнаруживаются аномалии строения кровеносной системы как на поверхности спинного мозга, так и в мозговом веществе. Изменения на поверхности спинного мозга касаются, главным образом, венозной системы и наиболее отчетливо выражены в поясничном отделе. Они заключаются в увеличении числа венозных сосудов 3-4-го порядка, их расширении и большом числе венозных петель в венозной сети, т.е. венозная сеть менее дифференцирована. Все это указывает на нарушение венозного оттока после перенесенной внутриутробной гипоксии, сохраняющееся и постнатально. Исследование капиллярной сети серого вещества спинного мозга показывает увеличение диаметра капилляров, что дает основание предполагать снижение компенсаторных возможностей сосудистой системы спинного мозга. Кроме этого, исследование проницаемости капиллярного русла указывает на недостаточность функции ГЭБ в виде нарушения целостности контактов между эндотелиальными клетками сосудистой стенки, нарушением базальной мембраны капилляров и т.д.

К числу пострадавших нервных клеток относятся и нейроны, иннервирующие диафрагму. Среди мотонейронов наиболее часто и в большем количестве поражается нервные клетки передневнутренней группы переднего рога. Эта группа клеток образует колонну по всей длине спинного мозга и иннервирует мышцы позвоночника. Повреждение части этих мотонейронов или нарушение их кровоснабжения считают одной из причин гипотонии мышц позвоночника, которая приводит к нарушению двигательной активности ребенка, связанной с функцией этих мышц, например, держанием головки, переворотом с живота на спину и со спины на живот, сидением, стоянием, а при последующем его развитии – к плохой осанке, в том числе и сутулости.

Наряду с мотонейронами, страдают мелкие клетки, являющиеся вставочными нейронами, и мелкие клетки латерального отдела промежуточной зоны, на которых оканчиваются волокна пирамидного и экстрапирамидного трактов. В отдаленные сроки после нарушения кровоснабжения в поясничном отделе спинного мозга отмечается экстензорная поза нижних конечностей, а данные электромиографии свидетельствуют о наличии спастических разрядов в мотонейронах. Гистологически выявляется повреждение вставочных нейронов и гибель синаптических окончаний их волокон на мотонейронах. Исходя из этих данных, полагают, что у детей со спастическими формами ДЦП в поврежденных вставочных нейронах спинного мозга происходит искажение информации, поступающей по пирамидно-экстрапирамидным трактам. В результате возникают спастические разряды мотонейронов, на которых оканчиваются пострадавшие вставочные нейроны. В результате этого происходит усиление той спастики, которая, как это считается, связана с поражением соответствующих отделов головного мозга.

Т.о. процесс повреждения структур спинного мозга, начавшийся еще внутриутробно, продолжается и в постнатальном периоде. При этом, наряду с нервными клетками, иннервирующими дыхательные мышцы, пострадавшими оказываются нейроны спинного мозга, входящие в состав дуги двигательного рефлекса. Наиболее часто встречающееся повреждение мотонейронов передневнутренней группы переднего рога может явиться одной из причин гипотонии мышц позвоночника, а изменения вставочных нейронов, на которых оканчиваются волокна пирамидного и экстрапирамидного трактов, могут приводить к усилению спастического состояния мышц, связанного, как это принято думать, с поражением соответствующих отделов головного мозга.

Резюме: циркуляторная гипоксия плода или новорожденного влечет за собой длительно текущий стадийный патологический процесс. Совершенно особое место занимает стадия, которая наступает вслед за острой гипоксией и характеризуется, с одной стороны, расстройством мозгового кровообращения, а с другой – глубокими нарушениями процессов роста и дифференцировки клеточных элементов головного и спинного мозга. Именно эта стадия совпадает с наиболее ответственными периодами постнатальной адаптации и созревания организма, особенно его мозга. Морфологические изменения со стороны сосудистой системы мозга свидетельствуют о состоянии хронической гипоксии в этот период, в основе которой лежат не только нарушения процессов доставки кислорода и субстратов окисления, но и глубокая дезорганизация клеточного метаболизма. Состояние паренхиматозных элементов нервной ткани говорит о серьезных расстройствах ее трофики, в первую очередь пластических процессов.


 

§12. Вопросы классификации и терминологии гипоксический патологии. Критика гипоксии как фактора, вызывающего патологию ЦНС. Единой классификации НМК (нарушений мозгового кровообращения) у новорожденных нет. В руководстве Л.О.Бадаляна с соавт. (1980) при асфиксии новорожденного выделяют легкую, среднетяжелую и тяжелую степень поражения ЦНС. В зарубежной литературе для обозначения мелкоочаговых, преимущественно ишемических поражений мозговой ткани широко используют термин “гипоксически-ишемическая энцефалопатия” (G.M.Fenichel, 1983; R.E.Meyers, 1979), выделяя три степени ее тяжести – легкую, выраженную и тяжелую. Реже применяют название “асфиктический инсульт” и “асфиктические перинатальные церебральные поражения” (J.H.Menkes, 1990; R.E.Meyers, 1979). По мнению Е.М.Бурцева и Е.Н. Дьяконовой (1997), НМК у новорожденного – это качественно иное состояние, чем инсульт у взрослых, которое требует особого диагностического подхода и особой рубрификации, но в целом классификация НМК у новорожденных только формируется.

Отечественные авторы чаще используют для обозначения гипоксически-ишемической энцефалопатии термин “нарушение гемоликвородинамики” либо ограничиваются выделением ведущего неврологического синдрома (гипертензивный, эпилептический, угнетения и пр.). По мнению Е.М.Бурцева и Е.Н.Дьяконовой (1997), с формальной точки зрения это правомерно, поскольку уже в легкой стадии гипоксически-ишемической энцефалопатии более чем у 1/3 обследованных при НСС (нейросонографии) выявляются единичные субэпендимарные кровоизлияния. При выраженной гипоксически-ишемической энцефалопатии очаги кровоизлияния обнаруживаются в половине случаев, при тяжелой – всегда.

Е.М.Бурцев и Е.Н.Дьяконова (1997) понятия “гипоксически-ишемическая энцефалопатия”, “нарушение гемоликвородинамики” и “нарушение мозгового кровообращения” рассматривают как синонимы. И все же диагноз “нарушение мозгового кровообращения” они считают более предпочтительным, особенно в ситуациях, когда нейросонография не проводилась или проводилась через несколько суток после родов для уточнения характера поражения мозга.

С другой стороны, очень актуально указание А.Ю.Ратнера (1985), что очень часто под маской асфиксии проходят тяжелейшие родовые травмы нервной системы, и он считает необоснованным рассмотрение асфиксии как основного диагноза. О повсеместной гипердиагностике перинатальной постгипоксической энцефалопатии со стороны неонатологов, микропедиатров и детских неврологов напоминают П.С.Бабкин (1994), Г.Г.Шанько (1994), И.А.Скворцов (1995) и многие другие.

По мнению врачей Детской клиники Бостона (К.Кьюбен, 1997), термин “гипоксически-ишемическая энцефалопатия” следует применять только тогда, когда имеются четкие доказательства пренатальной или постнатальной гипоксии и ишемии. В остальных случаях необходимо использовать термин “неонатальная энцефалопатия”, т.к. критерии, по которым традиционно диагностируют гипоксические и ишемические расстройства, неспецифичны и встречаются не только при гипоксии и ишемии: изменения ЧСС (частоты сердечных сокращений) плода, низкая оценка по шкале Апгар, повышенная возбудимость или сонливость, эпилептические припадки у новорожденных. Частое необоснованное использование термина “гипоксически-ишемическая энцефалопатия” чревато диагностическими ошибками, так как поиск других причин прекращается (выделено авторами. – И.С.).

П.С.Бабкин (1994) на основании многолетних исследований, полученных при изучении плода в 300-х родах и, соответственно, такого же количества новорожденных, установил некоторые закономерности. В процессе родов плод переходит в качественно новое состояние, названное автором интранатальной гибернацией плода (ИНГП), позволяющее ему пережить экстремальные условия родов и, прежде всего, кислородную минимизацию и компрессию. Это состояние развивается под влиянием изменений в системе “роженица – плацента – плод” и, прежде всего, в связи с перестройками в ЦНС, в уровне биологически активных веществ матери и плода и проявляется глубоким торможением головного и спинного мозга, за исключением ряда структур, связанных с механизмами развития ИНГП и некоторых рефлекторных реакций, носящих защитный характер. Развитие ИНГП происходит на фоне снижения кровотока, активации анаэробных и ингибирования аэробных путей метаболизма, снижения рО2 и рН, повышения рСО2 в крови и тканях плода. В периоде изгнания, особенно в конце его и в первые секунды после рождения, при адаптации к экстремальным условиям плод может использовать механизмы относительно замкнутого жизнеобеспечения и функционирования, позволяющие ему пережить без повреждений не только кислородную минимизацию, но и кратковременную аноксию.

П.С.Бабкин утверждает, что состояние плода в родах, обозначаемое термином “гипоксия”, и состояние родившегося ребенка, обозначаемое понятием “асфиксия новорожденного”, в большинстве случаев обусловлены не дефицитом поступления кислорода к плоду, а нарушениями ауторегуляции родов и интранатальной адаптации плода, что зачастую развивается именно в связи с использованием различных методов акушерской активности. В ряде случаев, пишет автор далее, заключение об асфиксии новорожденного представляет собой результат гипердиагностики, когда состояние ИНГП в первые 10-30 с после рождения ошибочно трактуется в плане патологии.

 

на собственном автомобиле интересное индивидуальное путешествие в Европу составляем самостоятельно по всей Европе

Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009-2012