Главная

• Физическое и психомоторное развитие детей
• Анатомо-физиологические особенности костно-мышечной системы
• Анатомо-физиологические особенности кожи
• Анатомо-физиологические особенности дыхательной системы
• Анатомо-физиологические особенности сердечно-сосудистой системы
• Анатомо-физиологические особенности пищеварительной системы у детей
• Анатомо-физиологические особенности мочевыделительной системы
• Повреждения при родах
• Кислородное голодание
• Врожденные аномалии и пороки развития
• Сепсис новорожденных
• Рахит
• Cпазмофилия
• Аномалии конституции
• Гнойно-воспалительные заболевания новорожденных
• Гемолитическая болезнь новорожденных
• Болезни сердечно-сосудистой системы
• Болезни органов дыхания
• Болезни желудочно-кишечного тракта
• Болезни эндокринной системы
• Болезни почек и мочеполовой системы
• Болезни печени и желчных путей
• Болезни крови
• Инфекционные болезни
• Паразитарные заболевания
• Кожные болезни
• Аллергические заболевания
• Генетические болезни (гаметопатии)
• Болезни нервной системы
• Нервно-психические нарушения
• Детский травматизм
• Лечение заикания
• ДЦП

Патологическая анатомия и патофизиология при ДЦП

§1. Общие положения. По данным мировой статистики, только 25-30% всех плодов человека выживают до рождения (В.С.Баранов, 1987). Перинатальная смертность даже в наиболее развитых странах остается стабильно высокой – 20-40 на 1000 родившихся (С.Н.Копшев, 1985). По статистическим данным по России за 1995 г. (Г.М.Бордули, О.Г.Фролова, 1997), врожденные аномалии развития стоят на 3-м месте причин перинатальной (15,55%) и ранней неонатальной (16,68%) смертности, в структуре причин мертворожденности врожденным аномалиям отводится 2-е место (14,49%). По статистике Департамента здравоохранения г. Москвы у 28,3% женщин ВПР плода были выявлены лишь после рождения, и половине из них проводилось УЗИ, причем 40% мертворождений при ВПР приходилось на своевременные роды. По мнению Г.М.Бордули и О.Г.Фроловой (1997), более раннее и более тщательное УЗИ позволило бы уменьшить количество прерываний беременности в связи с ВПР в сроки, когда плод становится жизнеспособным. Это особенно важно в настоящее время, когда ВПР стали одной из ведущих причин перинатальной смертности.

Врожденная патология наблюдается у 3%-5% новорожденных (В.С.Баранов, 1987; H.Galjaard, 1984). В целом удельный вес врожденной патологии по континентам мира колеблется в пределах 1% (В.С.Баранов, 1987).

Перечень факторов, определяющих генотипическую нестабильность клеточных популяций на разных стадиях онтогенеза, весьма велик (В.С.Репин, Г.Т.Сухих, 1998). Генетическая нестабильность и хромосомный мозаицизм характерны для стволовых и созревающих популяций половых клеток. Генетический мозаицизм может быть одной из причин ранней гибели и аномалий зародышей. Другой причиной утраты клонов в зародышах могут быть мутации в кассетах морфогенов. Клетки стволовых компартментов подвергаются малигнизации в случае мутации онкогенов или вследствие дисбаланса ростовых и ростингибирующих факторов. Решающую роль тут играют персистирующие или новые вирусы и привносимый с ними набор ферментов, генов и сигналов, что и обусловливает “вклад” стволовых и прогениторных клеток в инициацию и развитие многих заболеваний (В.С.Репин, Г.Т.Сухих, 1998).

Хромосомные аномалии имеются у 1% новорожденных (H.B.Newcombe, 1972), они являются причиной около 50% спонтанных абортов (P.Ash et al., 1977), причем 3/4 аномалий наследуется от родителей, а остальные – возникают вновь (P.A.Jacobs, 1972). Большинство аномалий возникает в результате недавних мутаций, установление причин которых представляет важную задачу для здравоохранения.

Хромосомные аномалии чаще выявляются в случаях перинатальной смерти плода (в 5,6% случаев). Нарушения хромосомного набора отмечаются в 9% случаев мертворождения при внутриутробной смерти плода, в 4% – во время родов и 6% – в раннем неонатальном периоде (G.A.Machin, J.A.Crolla, 1974). Только у каждого третьего новорожденного хромосомная аномалия выявляется при клиническом обследовании (P.A.Jacobs, 1972).

Врожденные аномалии являются причиной 3/4 инвалидностей (H.Galjaard, 1984). Врожденные дефекты отнимают гораздо больше потенциальных лет жизни у их носителей, чем болезни сердца, диабет, рак, инфекции и другие распространенные заболевания (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). Дети с врожденными дефектами занимают до 4,7% коек педиатрических клиник, а 8,5% детской смертности обусловлено наследственными заболеваниями (В.С.Баранов, 1987). В 2-3% случаев дефекты развития плода обусловлены лекарственной терапией матери во время беременности (Т.А.Панфилова, Л.А.Дунаева, 1986).

Нарушения развития мозга у детей – одна из актуальнейших проблем современной медицины (Л.О.Бадалян, 1990; В.Баэртс, 1990; В.Н.Корниенко с соавт., 1986). По данным литературы (С.А.Булахова, 1985; А.Н.Прытков, 1979; F.Manning, I.Lange, 1982; A.Stevenson et al., 1966), частота ВПР центральной нервной системы у новорожденных детей колеблется в пределах 0,74-1,89 случая на 1000 рождений, а в общей структуре всех врожденных пороков патология нервной системы составляет 10-20%.

Среди врожденных аномалий поражения опорно-двигательного аппарата и мозга имеют наибольший удельный вес (соответственно 39% и 14%), пороки развития ЦНС являются причиной мертворожденности в 30,4% случаев. В целом у детей, умерших в перинатальном периоде, пороки развития ЦНС являются наиболее частой патологией (Г.И.Лазюк, 1989). У таких детей, по данным Тератологического центра Минска, пороки ЦНС составляют 19,9% от всех единичных пороков и свыше 30% среди множественных пороков (М.К.Недзьведь, 1990). Семьи, у которых предыдущий ребенок имел дефекты мозговой трубки, имеют повышенные шансы рождения больных детей (J.N.Marci, 1986), но около 90-95% случаев возникает при отсутствии подобных симптомов (T.L.Campbell, 1987; J.N.Marci, 1986).

Дети с тяжелыми нарушениями развития ЦНС чаще всего рождаются мертвыми или умирают в постнатальный период. Менее значительные изменения головного и спинного мозга характеризуются чрезвычайным полиморфизмом неврологических симптомов, характер которых зависит от локализации и степени поражения ЦНС. Чаще всего отмечаются парезы, параличи, экстрапирамидные и мозжечковые нарушения (М.К.Недзьведь, 1990).

Известно, что неблагоприятные воздействия на ранних этапах онтогенеза оставляют наиболее тяжелые последствия. Считается, что вредные факторы, воздействующие на эмбрион и плод в возрасте до 6 мес., обусловливают грубые нарушение развития структур мозга и уменьшение общего числа нейронов. Возникающие анатомические дефекты мозга, особенно касающиеся его сосудистых сплетений, желудочков, субарахноидальных пространств, могут в последующем вызывать окклюзионные нарушения ликвородинамики, причем у детей часто наблюдаются множественные окклюзии (Dandy, 1938; Lawrence, 1959 – цит. по: В.Р.Пурин, Т.П.Жукова, 1976). В свою очередь, формирующаяся внутриутробная гидроцефалия сама может обусловить нарушение развития мозга.

У человека общая масса мозга и содержание в нем РНК возрастают в период от 13 нед. внутриутробного развития до 12,5 мес. внеутробной жизни параллельно, а уровень ДНК до 5-месячного возраста поднимается более круто, после чего в дальнейшем не претерпевает никаких изменений (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). Это объясняют тем, что после 5-месячного возраста рост головного мозга не сопровождается сколько-нибудь заметным делением клеток (Winich, 1968 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). Концентрация РНК в мозге людей за период с 1 года до 90 лет жизни постепенно снижается (Burger, 1958 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977).

Мозг доношенного новорожденного содержит тот же набор нейронов, что и мозг взрослого, но масса его составляет примерно 1/3 массы мозга взрослого человека. Увеличение ее в постнатальный период происходит за счет миелинизации подкоркового белого вещества, разветвления дендритов и аксонов и увеличения глиальных клеток. Поэтому патологические процессы, развившиеся в перинатальный период, сопряжены с более тонкими изменениями, например, с запаздыванием миелинизации и меньшей разветвленностью дендритов. Для нейронов, отличающихся высокой чувствительностью к гипоксии, характерна избирательная ранимость дендритных отростков, которые поражаются раньше и в значительно большей степени, чем тело клетки (Н.Е.Ярыгин, В.Н.Ярыгин, 1973; Г.Н.Крыжановский, 1997).

Потеря вещества мозга в результате деструктивных процессов, иногда в сочетании с пороками развития, может произойти в более позднем периоде внутриутробного развития. Доказано (Л.О.Бадалян, 1990), что воздействие вредных экзогенных факторов в I триместре беременности приводит к грубым порокам развития нервной системы плода: дефектам смыкания нервной трубки, нарушениям роста и дифференциации мозговых гемисфер и желудочковой системы. Патологические воздействия на поздних стадиях беременности и в перинатальный период, как правило, не вызывают грубых структурных изменений, а приводят к задержке роста и дифференциации мозговых структур, грубому искажению программы развития. В этих случаях не только задерживается появление новых форм реагирования, но и наблюдается угасание первоначальных автоматизмов, реакций, действий. Эти формы реагирования доминируют и препятствуют усложнению рефлекторной деятельности, формированию межанализаторных связей и афферентного синтеза в целом.

§2. Врожденная гидроцефалия. Врожденная гидроцефалия является одним из наиболее частых пороков развития центральной нервной системы и наблюдается в 22-49% случаев пороков этой локализации, а в общей структуре заболеваний нервной системы на ее долю приходится 3,18% (Г.К.Юдина, Н.Н.Соловых, 1994). На секции у умерших от ВПР детей гидроцефалия регистрируется в 27-70% случаев (В.Р.Пурин, Т.П.Жукова, 1976). Среди наблюдавшихся Г.К.Юдиной и Н.Н.Соловых (1994) 136 детей с врожденной гидроцефалией мальчиков было 95 (69,9%), а девочек – 41 (30,1%), что объясняется авторами вкладом Х-сцепленных форм. Данные диафаноскопии, нейросонографических исследований, томографии говорят о том, что у 50-70% детей с детскими церебральными параличами уже в начальной стадии заболевания обнаруживаются расширения субарахноидальных пространств, свидетельствующие об атрофических процессах в мозговой ткани (К.А.Семенова, 1996).

По наблюдениям S.Kishida и Y.Hamamoto (1976), до 9,5% случаев несообщающейся гидроцефалии у детей можно объяснить наличием синдрома Денди-Уокера. Частое сочетание синдрома Денди-Уокера с врожденными аномалиями ЦНС и других органов подтверждает точку зрения, согласно которой этот синдром есть проявление системного нарушения развития плода. Наиболее часто обнаруживается агенезия мозолистого тела, дефекты строения пирамидного тракта, микрогирия лобных долей (A.N.D’Agostino et al., 1963; C.E.Benda, 1954; M.N.Hart et al., 1972), иногда этот синдром сочетается с сирингомиелией или синдромом мальформации. Ю.А.Бочарникова с соавт. (1996) описали случай синдрома Денди-Уокера у родившейся недоношенной (36-я нед., кесарево сечение, 1800 г) и перенесшей вскоре после рождения тяжелую пневмонию 4-летней девочки с микроцефалией, резко сниженным интеллектуальным развитием и клинической картиной атонически-астатической формы детского церебрального паралича, у которой при КТ-обследовании выявлены расширение большой затылочной цистерны и атрофия полушарий и червя мозжечка.

Гидроцефальная деформация желудочковой системы в виде чрезмерного накопления в вентрикулярной системе или в субарахноидальном пространстве ликвора, сопровождающегося атрофией мозгового вещества, встречается у 1 из 2000 родившихся (М.К.Недзьведь, 1998) и нередко выявляется у детей, страдающих детскими церебральными параличами. Почти 99% всех случаев врожденной гидроцефалии обусловлено нарушением оттока ликвора в местах анатомических сужений вентрикулярной системы: атрезии, стеноз и облитерации (обычно воспалительной природы, например токсоплазмоз, цитомегалия или др.) отверстий Монро, Люшки и Мажанди, сильвиева водопровода, субарахноидального пространства. Расширение вентрикулярной системы происходит, в основном, за счет белого вещества и может сопровождаться незрелостью и нарушениями архитектоники коры (М.К.Недзьведь, 1996).

По статистике врожденная гидроцефалия, особенно среди мертворожденных или умерших в родильном доме, встречается в 27-31% случаев (Murphy, 1940; McKleon, 1950; С.Л.Кейлин, 1958 – цит. по: В.Р.Пурин, Т.П.Жукова, 1976), а среди детей с ВПР – в 71% (Hadenius et al., 1963 – цит. по: В.Р.Пурин, Т.П.Жукова, 1976).

М.О.Гуревич (1937) при врожденной гидроцефалии наблюдал тоническое напряжение верхних и нижних конечностей, повышение сухожильных рефлексов, разгибательные, сгибательные, аддукционные контрактуры, перекрещивание ног, контрактуры в кистевых, голеностопных, коленных суставах, атаксию и дрожание в руках; может развиваться и типичная картина литтлевского паралича. В.А.Клименко и Д.Л.Герасимюк (1992) при эхоэнцефалоскопическом исследовании 115 больных церебральными параличами 3-15 лет обнаружили гидроцефалию у 14,3% детей, а при сочетании ДЦП с эпилептическими судорогами – у 33,3%, при этом у 90,5% детей с эписиндромом и у 57,1% без него гидроцефалия сопровождалась внутричерепной гипертензией. Известно, что для гипертензивной гидроцефалии характерны прогредиентность течения и неэффективность консервативной терапии. По данным разных авторов, адекватный стойкий контроль за гидроцефально-гипертензионным синдромом достигается только в 60-80% случаев (К.Э.Лебедев, 1994).

В начале заболевания в патогенезе гипертензивной гидроцефалии ведущую роль играет этиологический фактор, который и обусловливает расстройства ликворообращения. С развитием патологического процесса в результате деформации ликворопроводящих путей и базальных синусов, снижения перфузионного давления формируется патологический “порочный круг”, который совместно с первопричиной расстройства кровообращения обусловливает дальнейшее развитие заболевания (В.А.Хачатрян, 1991 – цит. по: К.Э.Лебедев, 1994). Обусловленная гидроцефалией атрофия начинается и всегда оказывается максимально выраженной в парасагиттальной области, и лишь на фоне резко выраженной гидроцефалии измененными оказываются и другие отделы двигательной области полушарий. В клинике этому соответствует появление парезов, прежде всего, мускулатуры нижних конечностей. По мере дальнейшего нарастания гидроцефалии парезы распространяются на мускулатуру туловища и лишь на заключительных этапах процесса нарушаются движения рук и мышц лица. Необходимо также отметить, что при гидроцефалии вследствие расслоения белого вещества и отторжения его перивентрикулярных слоев поверхность боковых желудочков рано лишается эпендимы, и ликвор вступает в непосредственный контакт с незащищенной тканью мозга – т.е. происходит прорыв ликвороэнцефалического барьера (В.Р.Пурин, Т.П.Жукова, 1976).

В настоящее время в диагностике нормотензивной гидроцефалии ведущее значение имеют результаты нейровизуализационных методов исследования. Нейровизуализационным признаком нормотензивной гидроцефалии является значительное расширение желудочковой системы (прежде всего, боковых желудочков) при отсутствии выраженной атрофии наружных отделов полушарий головного мозга (И.В.Дамулин, А.И.Павлова, 1997). Особенностью нормотензивной гидроцефалии является преобладание симптоматики в ногах. Объясняют это тем, что подкорковые структуры организованы соматотопически, и проекции тех областей коры, которые регулируют движения соседних частей тела, расположены в скорлупе, бледном шаре и частично в черной субстанции рядом в виде параллельных полосок (C.D.Marsden, J.A.Obeso, 1994). Определенную роль в этом, возможно, также играет соматотопическое расположение таламокортикальных волокон: диффузное поражение белого вещества в большей степени вовлекает медиальную часть волокон вблизи стенки бокового желудочка, следующих от таламуса к медиальной части прецентральной борозды, иннервирующей туловище и ноги (J.C.Masdeu et al., 1989).

§3. Патологическая анатомия и клинико-патоморфологические сопоставления при ДЦП. Существуют различные точки зрения на клинико-патоморфологические соотношения при ДЦП. При рассмотрении патологоанатомических данных, писал М.О.Гуревич (1937), следует иметь в виду, что так как в большинстве случаев дети не умирают в острой стадии от инициального процесса, то обычно патологоанатом имеет дело с residua давно протекших процессов, которые имеют вид рубцов, кист, порэнцефалий, лобарного склероза и т.п. В этих остатках бывших поражений не всегда возможно бывает распознать природу инициального процесса, имеющего разное происхождение и различную форму, т.к. резидуальные изменения и нарушения развития в значительной степени зависят от времени инициального поражения. При внутриутробном начале преобладают дефекты в виде порэнцефалий и различных агенезий, касающихся коры (микрогирия, недоразвитие коры в архитектоническом смысле), пирамидного пути, мозолистого тела. Для натальных и постнатальных параличей характерно преобладание склерозов и парциальных атрофий, кист, различных рубцов и запустений как следствий кровоизлияний, размягчений, энцефалитов.

По данным старых авторов (М.О.Гуревич, 1937; C.J.Vogt и O.J.Vogt, 1911), основная локализация поражений при ДЦП – в корковых и стриарных двигательных системах. Особенно характерными для церебральных параличей являются агенезии, порэнцефалии, лобарный склероз и status marmoratus. Остальные же изменения ничем не отличаются от тех, какие в аналогичных случаях встречаются и у взрослых как residua различных органических мозговых процессов. Лобарный склероз представляет собой такое нарушение, при котором внешняя форма мозга сохранена, извилины и борозды расположены в надлежащем порядке, но целая доля (или полушарие) представляется уменьшенной, твердой на ощупь; борозды зияют, извилины утончены, оболочки не сращены с веществом мозга. Микроскопически отмечается гибель нервных элементов и размножение глии. Marie, Ientrakik, Schtrumpel (цит. по: М.О.Гуревич, 1937) полагали, что в основе лобарного склероза лежит хронический энцефалит, описанный еще Вирховым.

Разнообразные по этиологии и клиническим проявлениям детские церебральные параличи имеют и различную анатомическую основу (Х.Г.Ходос, 1974). Морфологические изменения при ДЦП разнообразны и зависят от этиологического фактора и давности поражения, и форма ДЦП зависит от поражения тех или иных структур головного мозга (М.К.Недзьведь, 1996).

С другой стороны, имеются случаи с достаточно тяжелой клинической картиной, когда морфология коры отличается лишь незначительными изменениями самих нейронов, которые часто можно связывать с процессами, имеющими место непосредственно перед смертью (например, признаками ишемии) (В.В.Амунц, Г.Н.Кривицкая, 1991).

По мнению И.А.Скворцова (1993), все различные по своей природе экзогенные и эндогенные повреждающие факторы, воздействующие на мозг ребенка до, во время или непосредственно после рождения, приводят к однотипной морфологической картине в виде недостаточности или аномальной аксодендритной арборизации нейронов, главным образом, коры больших полушарий и мозжечка. Эта морфологическая однотипность определяет и малую клиническую дифференцированность перинатальных поражений ЦНС, которые манифестируют стереотипными неврологическими синдромами. В другой своей работе (1995) И.А.Скворцов связывает практически все проявления ДЦП, а также весь комплекс психоневрологических нарушений “круга ДЦП” – отставание в умственном развитии, судорожный синдром, нарушения развития зрения и слуха – с патологией перивентрикулярной области и считает, что расширение боковых желудочков с перивентрикулярным снижением “плотности” белого вещества возникает не только в результате внутриутробной и перинатальной гипоксии, но и в результате постнатального аутоиммунного гипоксического процесса, условно названного им “перинатально обусловленным гипоксическим перивентрикулезом”, в результате которого возникает, наряду с корковой, и перивентрикулярная атрофия мозга – причина так называемой нормотензивной гидроцефалии. По мнению Г.И.Кравцовой (1996), патология перивентрикулярной области – перивентрикулярная лейкомаляция представляет собой морфологический субстрат большой группы ДЦП. По данным F.S.Pidcock et al. (1990), J.M.Perlman et al. (1993), синдром детского церебрального паралича развивается в 69-76% случаев при наличии перивентрикулярного изменения плотности мозгового вещества и в 93% – при сочетании этих изменений с большой кистой. М.К.Недзьведь (1990) указывает на особенность субэпендимальной зоны вентрикулярной системы головного мозга новорожденных, заключающейся в наличии незрелых клеточных элементов, что иногда ошибочно принимают за проявление локального энцефалита.

Е.И.Капранова с соавт. (1990) находили грубые атрофические процессы в коре головного мозга при тяжелом течении ДЦП у 29% больных. Аномалии развития мозга отмечаются у 30% детей, страдающих церебральными параличами (К.А.Семенова, 1972; Л.О.Бадалян, 1984). Морфологические исследования выявляют микрогирию, агирию, улегирию, различные виды дисплазии. Постоянной находкой является глиоз коры больших полушарий и подкорковых узлов. Может обнаруживаться и недостаточная миелинизация нервных волокон. Все аномалии развития могут встречаться одновременно. Агенезии в большинстве случаев касаются коры большого мозга, причем структура коры остается на той или иной стадии фетального развития (М.О.Гуревич, 1937).

При некоторых формах церебрального паралича, как и при заболевании неясной природы, развивающемся обычно у недоношенных, родившихся в асфиксии, – заболевании Фогтов (C.J.Vogt, 1911), двойном атетозе – развивается “мраморное состояние” головного мозга – status marmoratus, которое локализуется в коре и подкорковых ядрах, главным образом, в striatum (М.О.Гуревич, 1937), в виде белых полос, напоминающих прожилки мрамора, нередко соединяющих зрительный бугор, полосатое тело и бледный шар. Микроскопически полосы представляют собой зоны интенсивного фибриллярного глиоза с утолщением миелиновых волокон (истинная гипермиелинизация), нередко располагающихся кольцеобразно вокруг сосудов. Островки сохранившихся нейронов разделяют радиарно расположенные пучки, или фибромиелиновые бляшки. Пучки и бляшки сформированы, главным образом, из астроцитов и их волокон, содержат миелиновые оболочки и осевые цилиндры (М.К.Недзьведь, 1996). Фогты считали (цит. по: М.О.Гуревич, 1937), что данная форма изменения (обычно двустороннего) striati является субстратом диплегии с ригидностью, контрактурами и гиперкинезами.

В свежих случаях находят размозжение нервной ткани, кровоизлияния в мозг и в оболочки, очаги размягчения вследствие эмболии или тромбоза сосудов, гиперемии и отека, гистопатологические изменения, характерные для инфекционного энцефалита; размеры патологического очага и локализация его различны в каждом случае.

При многолетнем существовании у ребенка паралича на вскрытии обнаруживаются разнообразные резидуальные изменения – гемосидероз, кисты мозга (ложная порэнцефалия), рубцовые изменения, диффузный или очаговый глиоз, водянка мозга, склероз мягкой мозговой оболочки, помутнения, сращения оболочек, а также различные аномалии развития мозга как следствие органического поражения несозревшей нервной системы: микроцефалия, асимметрия, дисгенезия или агенезия отдельных его долей, микрогирия, улегирия, атрофии извилин и т.д. (М.О.Гуревич, 1937; Х.Г.Ходос, 1974; М.К.Недзьведь, 1996 и др.).

Courwill (1958 – цит. по: К.А.Семенова, 1968) при секционном обследовании 127 детей с церебральными параличами обнаружил нормальный мозг, но с диффузным выпадением клеток, у 6 из них, микроскопические врожденные дефекты – у 6, микроскопические очаги размягчения мозга – у 2, гидроцефалию – у 4, порэнцефалию – у 4, окклюзию сосудов после рождения – у 2. Наряду с этим, имели место общая атрофия мозга – у 34 болевших, гемиатрофия – у 11, очаговая атрофия – у 22, диффузный склероз – у 6, ядерная желтуха – у 3, поражение ядер – у 6, рубцы в коре или центральных отделах мозга после родовой травмы – у 2, субдуральные гематомы – у 6. Опухоли раннего возраста автор наблюдал в 4 случаях, приобретенные гидроцефалии – в 2 случаях.

K.G.Zulch (1963 – цит. по: К.А.Семенова, 1968) находил на секции спонгиозные размягчения в области коры, большие кистозные образования в белом веществе, глубокое недоразвитие nucl. striatum и nucl. dentatus. Им проведены определенные клинико-анатомические параллели – двусторонний паралич ног соответствует повреждению вдоль средней линии в лобно-теменной области, мозжечковая гипоплазия является анатомической базой многих случаев врожденной атаксии. При спастических диплегиях часто обнаруживают порэнцефалии в области сильвиевой борозды, причем остальная часть коры остается интактной. Большие порэнцефалии этой области клинически часто сопровождаются гиперкинезами. При двойной гемиплегии имеют место диффузные нарушения коры и обеих внутренних капсул. Аналогичной точки зрения придерживаются М.Б.Кроль и Е.А.Федорова (1966), указывая, что при двусторонней гемиплегии процесс часто локализуется в глубине полушарий и ведет к рубцовому сморщиванию, уплотнению ткани и образованию полостей в коре и веществе мозга (порэнцефалия), преимущественно в centrum semiovale и во внутренней капсуле. Клинически, продолжают авторы, этому соответствуют не только пирамидные знаки, но и психические изменения, нередко также эпилепсия.

Спастическая диплегия, пишет Х.Г.Ходос (1974), представляет собой как бы сочетание двух гемиплегий – правой и левой. Синдром этот связан с одновременным поражением обоих полушарий, причем обычно страдают как пирамидные, так и экстрапирамидные системы. В патогенезе нижней спастической диплегии В.Р.Пурин, Т.П.Жукова (1976) придают значение внутричерепной гипертензии, возникающей после сформирования на поверхности полушарий зон коллатерального кровообращения и приводящей к более тяжелому, по сравнению с другими отделами двигательных зон коры, поражению парасагиттальных участков. Гемипаретической форме ДЦП клинически, как правило, соответствуют полиморфные односторонние структурные дефекты (И.А.Скворцов, 1993).

При врожденном атетозе Bostroem (1922) и Spatz (1927) находили двустороннее поражение зубчатых ядер с атрофией передних ножек мозга (цит. по: М.Б.Кроль, Е.А.Федорова, 1966).

При врожденной порэнцефалии, в зависимости от локализации дефекта, у детей развивается спастический гемипарез, одностороннее нарушение чувствительности или гомонимная гемианопсия (J.M.Freeman, A.P.Gold, 1964; B.I.Osburn, A.M.Silverstein, 1971). Л.Г.Дадоновой (1958 – цит. по: К.А. Семеновой, 1968) подобные изменения обнаружены и в спинном мозгу. По описанию Bruns, Kramer, Ziehen (цит. по: М.О.Гуревич, 1937), при порэнцефалии наблюдаются воронкообразные очаги потери мозгового вещества в коре. Эти “поры” бывают множественными (часто в обоих полушариях) и большей частью на convexitas мозга. Образование порэнцефалии может быть результатом разных процессов во время внутриутробной жизни, а именно различных воспалительных процессов, закупорки сосудов, вследствие чего получается анемия, некроз соответствующего участка мозга. Хотя порэнцефалии образуются в большинстве случаев в результате внутриутробных процессов, но возможно их возникновение и вследствие натальных травм и даже постнатальных поражений мозга (М.О.Гуревич, 1937).

Анализ макроскопических данных мозга детей с церебральными двигательными нарушениями показывает, что существуют многочисленные вариации в рисунках борозд и извилин больных полушарий головного мозга (гирусфиссуральный рисунок). Изучение этих рисунков дает возможность отметить, что имеются существенные различия в их построении, несмотря на общую клиническую картину. У ряда детей с двигательными нарушениями мозг имеет нормальный гирусфиссуральный рисунок (О.В.Богданов, Э.М.Геворян, 1974). В то же время в других наблюдениях отмечаются значительные отклонения от нормы, включающие микрогирию отдельных областей (париетальных и затылочных) при четкой выраженности лобных областей, атрофию центральных извилин при зиянии борозд, гипертрофию одного полушария при недоразвитии второго, уменьшение мозжечка или мозолистого тела, микроцефалию с сосочковыми выпячиваниями по ходу извилин, бугорчатые образования на отдельных участках извилин и т.д. (В.В.Амунц, Г.Н.Кривицкая, 1991).

В.Вюншер с соавт. (1968) описали случай правостороннего спастического паралича с гемиатрофией справа (кости черепа, лицевой скелет и мягкие ткани лица, грудная клетка, конечности) и правосторонними вегетативно-трофическими нарушениями, а также приступами grand mal и petit mal. На секции – резкая атрофия правого полушария с изолированной сохранностью gyrus praecentralis, уменьшение левого полушария мозжечка, правой половины моста и продолговатого мозга, особенно в области пирамидного пути, расширение правого бокового желудочка. Слева – мелкие рубцовые изменения в коре и белом веществе в первой лобной извилине и изолированное выпадение гигантских пирамид Беца с соответствующей атрофией идущего от левого полушария пирамидного пути. Причем гистологически в области моста и продолговатого мозга левый пирамидный путь атрофирован вплоть до отдельных волокон, наоборот, правый пирамидный путь развит нормально.

В.В Амунц и Г.Н.Кривицкая (1991) подразделяют структурные изменения мозга у детей с ДЦП на две группы: 1 неспецифические изменения самих клеток; 2 изменения, связанные с нарушением развития мозга, т.е. с дизонтогенезом. Они (и многие другие авторы) полагают, что различные экзо- и эндофакторы воздействуют на мозг в различные периоды его развития и по-разному влияют на разные процессы (миграцию, образование отростков, синаптогенез и др.). Наиболее уязвимыми оказываются те процессы, которые наиболее активно происходят в данный момент. Этим объясняется многообразие наблюдаемых морфологических изменений в мозгу умерших детей, жертв ДЦП (а чем объяснить их отсутствие? – И.С.). Гистопатологические изменения могут быть диффузными или резко отграниченными, поражать преимущественно пирамидные или экстрапирамидные системы, кору или, главным образом, подкорковую область (Х.Г.Ходос, 1974). Размеры очага поражения коррелируют со степенью снижения умственных способностей ребенка, тяжестью гемипареза, но вместе с тем указывают, что существенного дифференцированного влияния на речевое развитие локализация пораженного очага в правом или левом полушарии не оказывает (C.S.Levine et al., 1987 – цит. по: Т.Н.Осипенко, 1996).

По Д.С.Футер (1965), эмбриофетопатии, лежащие в основе ДЦП, в свою очередь, обусловлены действием различных неблагоприятных факторов (инфекций, интоксикаций и т.д.). C.Truvit et al. (1982) полагают, что ДЦП есть следствие таких сдвигов, отмечающихся в пренатальном периоде, как гиральная аномалия, которая трактуется как полимикрогирия (во втором триместре беременности), изолированная перивентрикулярная лейкомаляция (второй или третий триместр беременности). В первой половине беременности могут происходить нарушения формирования и мультипликации нейронов, их миграция и нарушения регионального развития мозговых пузырей. Во второй половине беременности, в период развития нейрональной арборизации, возможны нарушения развития синаптических связей, миелинизации, глиогенеза (И.Н.Иваницкая, 1993).

По мнению P.Evrard (1989), большинство механизмов повреждения мозга представляют собой резидуальные нарушения спинального тока, ведущие к гидроцефалии, ишемии и возникновению малых кортикальных нарушений.

Следует добавить, что макропатологические изменения со стороны головного мозга обнаруживаются далеко не всегда, отношение к ним далеко не однозначное. По мнению одних авторов (Х.Г.Ходос, 1974), симптоматология детских церебральных параличей чрезвычайно варьирует от случая к случаю, в зависимости от тяжести морфологических изменений в головном мозге, их локализации, времени возникновения. Другие (Л.Г.Калмыкова, 1976 и др.) подчеркивают, что между клиническими и анатомическими признаками трудно установить корреляции, так как различные по локализации поражения дают сходную клиническую картину, и, наоборот, при сходном анатомическом дефекте могут иметь место вариабельные клинические проявления, что обусловлено многофункциональностью архитектонических формаций мозга и отсутствием точных сведений о принципах совмещения в них многих функций (И.А.Замбржицкий, 1989).

Патологоанатомические изменения при ДЦП лишены нозологической специфичности (Е.В.Шухова, 1979). Многие авторы (R.Behrman, V.Vaughan, 1987 и др.) вообще не считают врожденные аномалии мозга и окклюзии мозговых сосудов у плода важным фактором риска ДЦП.

§4. Клинико-патоморфологические находки и сопоставления данных КТ и МРТ при ДЦП в разные сроки заболевания. Еще Павлов говорил о том, что наука движется толчками, в зависимости от успехов, делаемых методикой. Внедрение современных методов прижизненной нейровизуализации необычайно расширило границы наших представлений о морфологических изменениях в мозгу при ДЦП и способствовало тем самым совершенствованию методов ранней диагностики и лечения (Н.И.Иваницкая, 1993 и др.).

В современной неврологической практике наиболее актуальными методами нейровизуализации являются КТ – рентгеновская компьютерная томография и МРТ – магнитно-резонансная томография. Прижизненные нейроморфологические методы несомненно способствовали повышению интереса к нейроморфологии, прогрессу самих нейроморфологических методов, а также появлению теории мозгового дизонтогенеза, для разработки которой нейроморфологические подходы являются одними из наиболее адекватных.

КТ основана на математической обработке данных о различиях в степени поглощения рентгеновского излучения в средах с разной плотностью. Изображения, получаемые с использованием этой технологии, отражают распределение плотностей в исследуемом объекте. Таким образом, основные ограничения возможностей данного метода обусловлены незначительными отличиями плотностей патологических образований от плотностей окружающих тканей, а также так называемым эффектом усреднения. Последний имеет место при математической обработке данных о плотностях расположенных рядом небольших по размеру образований, усреднение которых приводит к изображению нескольких различных по плотности объектов как единого объекта со средней для них плотностью. Именно этим обусловлена низкая эффективность КТ при исследовании областей, где небольшие по объему мягкотканные образования расположены вблизи от костных структур, обладающих высокой степенью поглощения рентгеновского излучения.

Используемые в клинической практике магнитно-резонансные томографы позволяют получить изображения, отражающие распределение мобильных протонов в исследуемом объекте. Высокое содержание мобильных протонов характерно для воды, что позволяет представить магнитно-резонансные изображения как карты распределения воды в исследуемом объекте. Костные структуры и подобные им по плотности кальцификаты отличаются низким содержанием мобильных протонов, что обусловливает ограничения в визуализации этих структур при использовании данного метода. Все изложенное позволяет определить МРТ как метод выбора для исследования задней черепной ямки, особенно ствола мозга, а также мягкотканного содержимого спинномозгового канала. Кроме того, очаги демиелинизации воспалительного или ишемического происхождения значительно лучше визуализируются при использовании МРТ. КТ имеет преимущества при исследовании структур с высокой плотностью, таких, как костные ткани, кальцифицированные опухоли, гематомы. В целом МРТ имеет неоспоримые преимущества перед КТ; исключением служат только острая черепно-мозговая травма и кровоизлияния в полости черепа. Нередки ситуации, когда корректный диагноз достигается только путем использования обоих методов.

Л.В.Калинина, М.И.Медведев с соавт. (1997) при обследовании методом КТ 38 детей с ранней формой инфантильных спазмов (синдрома Веста) систематизировали выявленные структурные изменения головного мозга соответственно времени возникновения того или иного нарушения на определенном этапе нейроонтогенеза и выделили эмбриофетальные (истинные аномалии развития) в 23,6% случаев, пери-постнатальные (реакции нормально сформированного мозга на повреждающий агент) – в 50% и сочетанные (эмбриофетальные и пери-постнатальные) нарушения – в 15,7% случаев. Достаточно близкие количественные характеристики указанных групп зафиксированы и другими авторами (H.Gastaut et al., 1978; B.Ludwig, 1987; W.Singer et al., 1982).

В группу эмбриофетальных нарушений входят истинные аномалии развития мозга, тяжесть которых обратно пропорциональна срокам гестации, им соответствует инициация конкретного порока мозга. Это унилатеральная гемимегалоцефалия, пахигирия, микрополигирия, агенезия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка и лобных долей, билатеральные гетеротопии серого вещества и др.

Пери-постнатальные поражения мозга проявляются на КТ, прежде всего, атрофическими изменениями различной степени выраженности – от субатрофий до выраженных корково-подкорковых атрофий (симптом “грецкого ореха”) и гемиатрофий. В группе сочетанных нарушений пери-постнатальные изменения наслаиваются на уже имеющийся порок развития мозга. Эта группа характеризуется значительным полиморфизмом нейрорадиологической картины.

О.Н.Породенко (1994) методом КТ проведено обследование 95 больных ДЦП детей 1,5-8 лет (43 девочки и 52 мальчика). Дети были разделены на 5 групп согласно клинической картине заболевания. В 1-ю группу вошли 29 детей со спастической диплегией, во 2-ю – 38 детей с гемипаретической формой, в 3-ю – 10 больных с гиперкинетической формой, в 4-ю – 12 с атонически-астатической формой и в 5-ю – 6 детей с остаточными явлениями органического поражения ЦНС. У 18 детей из 95 на КТ-патологии не обнаружено. У остальных чаще выявлялись симметричное или асимметричное расширение боковых желудочков мозга, атрофия лобной коры, диффузное снижение плотности белого вещества, в основном, в перивентрикулярной зоне, в форме мелкокистозных образований, кисты, порэнцефалия, гемиатрофия мозга.

У 15 детей 1-й группы спастическая диплегия сочеталась с ЗПР и у 4 – с судорожным синдромом. КТ-изменения выявлены у 23 из 29 чел. Расширение желудочковой системы (особенно боковых желудочков) отмечалось у 13 детей: у 6 – симметрично и у 7 – асимметрично; сочетание дилатации желудочков с атрофией лобной коры – у 6 детей, с мелкокистозными образованиями в белом веществе головного мозга – 2 чел. Атрофия лобных долей без расширения желудочков обнаружена у 4, в сочетании с перивентрикулярными мелкокистозными образованиями – у 2. У 4 детей выявлено наличие кисты. Из 4 детей со спастической диплегией, осложненной судорожным синдромом, только у 1 найдена патология в виде дилатации боковых желудочков и атрофии коры лобных долей.

Во 2-й группе у 13 детей был правосторонний, у 25 – левосторонний гемипарез. У 9 детей гемипарез сочетался с эписиндромом, а у 12 – с ЗПР. КТ-патология выявлена у 37 из 38 чел. Гемиатрофия головного мозга – 5 (2 в сочетании с кистой, 1 – с порэнцефалией); асимметричная гидроцефалия боковых желудочков – 7 (в сочетании с порэнцефалией – 3, с кистой – 4); различной локализации кисты или порэнцефалия – 21, мелкокистозные образования в белом веществе – 3 чел. Все изменения в головном мозге определялись на противоположной гемипарезу стороне. Из 9 чел. с гемипарезом и эписиндромом у 1 больного патологии не обнаружено; у 5 выявлена гемиатрофия мозга, сочетающаяся с порэнцефалией или кистой – у 2, с дилатацией желудочков – у 3 чел. У всех детей с гемипаретической формой ДЦП и ЗПР выявлены изменения в виде гемиатрофии, наличия кисты, асимметричного расширения боковых желудочков, порэнцефалии.

В 3-й группе детей с гиперкинетической формой церебрального паралича только у 2 отмечались морфологические изменения: атрофия коры лобных долей – у 1 и мелкокистозные образования в белом веществе – у 1 ребенка.

У детей 4-й группы с атонически-астатической формой ДЦП выявлены: атрофия лобной коры – у 7, арахноидальная киста между полушариями мозжечка – у 7 больных. Все дети имели сохранный интеллект на фоне ЗПР.

У детей 5-й группы ведущей в клинической картине была ЗПР, сочетавшаяся с минимальной двигательной дисфункцией. КТ-изменения найдены у 3 из 6 человек: атрофия лобной коры – 1, атрофия и гипогенезия лобных долей – 1, кальцинат в области затылочной доли – 1 чел.

Этим автором также проведено КТ-обследование 5 близнецовых пар, у которых один ребенок имел явный неврологический дефект, а второй – минимальные двигательные изменения. В результате проведенного обследования у 3 близнецовых пар выявлены такие, обнаруживаемые у обоих обследуемых близнецов, дефекты мозгового вещества, как атрофия коры лобных и других долей головного мозга, порэнцефалия, более выраженные у пациентов с изменениями в неврологическом статусе, но достаточно показательные и у так называемого клинически “здорового” сибса.

При анализе полученных данных О.Н.Породенко сделан вывод, что абсолютно показательными для КТ-исследования выступают такие формы ДЦП, как спастическая диплегия, гемипаретическая и атонически-астатическая формы, в то время как результаты исследования при гиперкинетической форме и ЗПР без явного двигательного дефекта являются малоинформативными в силу ограниченной разрешающей способности современного поколения компьютерных томографов. Другой вывод автора – данное исследование позволяет определить степень, характер и объем перинатального повреждения головного мозга, предположить тяжесть последующей инвалидизации ребенка и в определенной мере построить прогноз дальнейшего роста и развития детей с поражениями нервной системы.

При анализе клинических и КТ данных у 104 детей с ДЦП Л.А.Никулиным с соавт. (1995) патологические изменения были выявлены у 65 (63%) обследованных, а у 39 (37%) детей КТ оказалась без патологии. Сходные результаты получены и другими учеными (К.А.Семенова с соавт., 1989; Т.А.Тальвик с соавт., 1989; Т.А.Томберг с соавт., 1989; В.Э.Штеренберг с соавт., 1986), обнаружившими патологические изменения у 67% больных детей с тяжелыми формами ДЦП: атрофию коры головного мозга – у 55% больных, очаговые изменения мозговой паренхимы (зоны пониженной плотности, кисты, порэнцефалия и т.д.) – у 25% и у многих – дизонтогенетические явления. Патологические томограммы чаще встречаются у детей с двойной гемиплегией, при гемипаретической и атонико-астатической форме, значительно реже – при спастической диплегии и гиперкинетической форме. Процент измененных КТ выше при наличии расстройств речи (89%), более выраженных двигательных нарушений (83%), а также при правосторонних гемипарезах. Таким образом, несмотря на разнообразие клинических форм ДЦП, общие патологические изменения в головном мозге при них являются сходными и неспецифическими.

По данным И.А.Скворцова (1995), полученным методом КТ- и МР-томографии, атрофические изменения со стороны коры больших полушарий преимущественно в передних отделах лобных и височных долей мозга определяются практически у всех обследованных (им) детей с ДЦП. Автор пришел к выводу, что для клиники и компьютерно-томографической картины ДЦП типично поражение стволовых структур и мозжечка. При спастико-гемипаретической форме изменения преимущественно локализуются в контралатеральном гемипарезу полушарии и характеризуются выраженной атрофией полушария в целом с расширением боковых желудочков, грубым нарушением плотности перивентрикулярного белого вещества с симптомом “кленового листа” и расширением конвекситальных субарахноидальных пространств, свидетельствующих об атрофии коры больших полушарий. При спастико-гиперкинетической форме ДЦП автор описывает выраженные изменения перивентрикулярного белого вещества с симптомами “кленового листа” и вентрикуломегалией с “нитевидной дегенерацией”, неровность рельефа стенок боковых желудочков и, редко, мелкие перивентрикулярные кисты. Похожие изменения наблюдаются при атонически-астатической и тетраспастической формах.

При КТ-обследовании 346 детей с ДЦП практически у всех И.А.Скворцов нашел четкие изменения со стороны перивентрикулярной области. Следует добавить, что, по мнению многих авторов, диффузные изменения перивентрикулярного белого вещества, выявляющиеся при КТ и МРТ (“лейкоареоз”), не являются патогномоничными для какого-то одного патологического процесса и могут отмечаться при самых различных сосудистых и дегенеративных заболеваниях на различных возрастных этапах.

В свою очередь Л.А. Никулин с соавт. (1995) при КТ-обследовании детей с гиперкинетической формой ДЦП не обнаружили очаговых изменений в области подкорковых структур ни в одном случае и пришли к выводу, что выявляемость патологических изменений на КТ при этой форме заболевания самая низкая по сравнению с другими. Как известно, в случаях, когда выраженность патологических изменений не достигает макроморфологического уровня, нейровизуализация оказывается малоинформативной (А.Г.Полунина, Н.П.Помытко, 1997; I.Moseley, 1994; J.M.Stevens, 1995).

При проведении КТ мозга с последующей морфометрией по методике Т.Н.Осипенко, Е.Д.Белоусовой и П.М.Котлярова (Т.Н.Осипенко, 1996) у 23 детей 7-летнего возраста установлено, что величины подкорковых образований и неврологической недостаточности взаимосвязаны. Так, у 4 детей с выраженной диффузной мышечной гипотонией размер (больше одного сигмального отклонения) хвостатого ядра либо бледного шара был меньше обычного; у 3 детей с тремором пальцев кистей (преимущественно в позе Барре) также была меньше площадь хвостатого ядра или бледного шара; у 1 ребенка с выраженным атетоидным гиперкинезом отмечали аналогичную морфометрическую картину подкорковых образований. На основании этих данных авторы предположили, что экстрапирамидная неврологическая недостаточность, а в отдельных случаях и диффузная мышечная гипотония могут быть обусловлены гипогенезией хвостатых ядер или бледных шаров мозга.

М.Л.Сумеркиной (1997) для уточнения патоморфологических нарушений при различных клинических формах ДЦП с эпилептическим синдромом у 79 больных была проведена КТ головного мозга, которая позволила прижизненно объективизировать анатомическую основу заболевания у 74,7% больных. При гемипаретической форме ДЦП определялись расширение боковых желудочков, в основном, асимметричное, гемиатрофии, порэнцефалии на противоположной гемипарезу стороне. При спастической диплегии, наряду с внутренней гидроцефалией и деформацией боковых желудочков, отмечалась наружная гидроцефалия и корковая атрофия. При двойной гемиплегии выявлялись внутримозговые и арахноидальные кисты, наружная и внутренняя гидроцефалия и атрофия коры больших полушарий. При атонически-астатической форме преобладала наружная гидроцефалия и атрофия лобно-височных долей. Для уточнения патогенетических механизмов развития эпилептического синдрома М.Л.Сумеркина проводит определенные клинико-патоморфологические корреляции. Двигательные нарушения возникают вследствие разрушения двигательной зоны коры больших полушарий, пирамидных волокон, экстрапирамидных структур, а эпилептические припадки являются следствием разрядов в перевозбужденных нейронах, окружающих очаг морфологического поражения.

В последнее время патоморфологические аспекты при эпилепсии уточняются (В.А.Карлов, 1996*). Получены данные, касающиеся дисэмбриогенеза коры с гетеротопией нервных клеток, что может проявляться как ранними эпилептическими припадками и задержкой психофизического развития (при распространенном характере процесса), так и появлением эпилептических припадков позже, даже в пубертатном периоде (проочаговый характер процесса), и нормальным развитием ребенка. Ставится вопрос, не наследуется ли сам процесс дисморфогенеза, результатом которого являются эпилептические припадки, и не является ли идиопатическая эпилепсия эндогенно обусловленным органическим заболеванием мозга. Такая постановка вопроса близка к понятию дизонтогенеза как причины детского церебрального паралича.

Р.Б.Каримова с соавт. (1994) предприняли попытку поиска корреляций клинических, электроэнцефалографических (ЭЭГ), и КТ данных у 64 больных ДЦП. Наиболее выраженные изменения на КТ отметили при гемипаретической форме: из 37 больных у 35 была выявлена органическая патология противоположного гемипарезу полушария в форме порэнцефалической кисты или кистозное расширение бокового желудочка, еще у 1 больного обнаружена симметричная внутренняя водянка, и лишь у одного на КТ не было выявлено никаких морфологических повреждений. Изменения на ЭЭГ были в 100% случаев – в виде очаговой дизритмии на стороне поражения, очаговой пароксизмальной активности, кроме того, часто отмечалась вторичная синхронизация стволовых разрядов.

При спастической диплегии на КТ наиболее часто отмечалось умеренное расширение боковых желудочков, легкая атрофия лобных долей. Изменения на ЭЭГ носили характер диффузной дизритмии, очаговой пароксизмальной активности и высокой синхронизации стволовой ритмики.

При гиперкинетической и атонически-астатической формах изменения на КТ носили негрубый характер в виде умеренного атрофического процесса. На ЭЭГ отмечалась диффузная гиперсинхронизация альфа-ритма, очаговая пароксизмальная активность височных или затылочных структур. Один из выводов авторов – при некоторых формах ДЦП не всегда прослеживаются корреляции степени клинического поражения с органическими изменениями на КТ, что может свидетельствовать о более тонких изменениях на клеточном уровне, нарушении нейромедиаторной регуляции.

B.Molteni et al. (1987 – цит. по: Т.Н.Осипенко. 1996) изучали врожденные гемипарезы у 30 детей, родившихся в срок, и в возрасте 5-16 лет, не имевших нарушений умственного развития. У 28 детей получены патологические КТ 2-х типов: 1 наличие полости в коре головного мозга и в подкорковом белом веществе (11 детей); 2 одностороннее расширение желудочков мозга или паравентрикулярные очаги дисморфий (17 детей). Авторы не обнаружили статистически существенной корреляции между специфическими типами КТ и выявленной специфической клинической дисфункцией, что позволило им сделать вывод, что естественное течение врожденного гемипареза является более комплексным, чем об этом можно судить по данным КТ.

При КТ/МРТ-исследованиях головного мозга взрослых больных с синдромом ГА-ГП (гемипаркинсонизма-гемиатрофии) примерно в половине случаев (N.Giladi et al., 1990) или значительно реже (A.S.Buchtan et al., 1988) выявляется расширение бокового желудочка и корковых борозд на стороне, противоположной гемипаркинсонизму. Иногда эти изменения обнаруживаются с двух сторон. N.Giladi et al. (1990) не нашли корреляции между выраженностью асимметрии мозга на КТ- и ЯМР-граммах и гемиатрофией тела. Причиной развития синдрома ГА-ГП, по мнению большинства исследователей, служит гипоксичеки-ишемическое перинатальное повреждение головного мозга (A.S.Buchtan et al., 1988; N.Giladi et al., 1990; H.L.Klawans, 1981; A.E.Lang, 1995). Во многих случаях имеется указание на длительные травматичные роды, крупные размеры плода, что позволяет предположить перинатальное повреждение мозга (A.S.Buchtan et al., 1988; N.Giladi et al., 1990; H.L.Klawans, 1981; A.E.Lang, 1995). Преимущественное повреждение стриатума связывают с его повышенной чувствительностью к асфиксии вследствие высокой плотности рецепторов возбуждающих аминокислот и их повышенной активностью в этих условиях (N.Giladi et al., 1990; M.V.Jonson, F.S.Silverstein, 1986). Преимущественно одностороннее повреждение мозга объясняют неравномерным, зависящим от положения головки плода при родах, изменением мозгового кровотока из-за нарушения его ауторегуляции при асфиксии (N.Giladi et al., 1990). А.С.Кадыков и др. (1998) при обследовании одного такого больного (с гемипаркинсонизмом-гемиатрофией) выявили асимметрию кровотока по позвоночным артериям при нормальной линейной скорости кровотока и обнаружили у него паховую грыжу и глаукому на стороне гемипаркинсонизма – они предположили неслучайность этой ассоциации. Повреждение черной субстанции при синдромоме ГА-ГП может быть обусловлено нарушением “трофического” влияния стриатума (R.E.Burke et al., 1992), этим же объясняется и гемиатрофия тела (N.Giladi et al., 1990). Длительный латентный период между перинатальным повреждением мозга и появлением гемипаркинсонизма обусловлен хорошими компенсаторными возможностями мозга, однако с развитием возрастной дегенерации нейронов черной субстанции дефект становится клинически значимым (А.С.Кадыков и др., 1998). Доказано, что клинические проявления паркинсонического синдрома наблюдаются при снижении уровня дофамина в полосатом теле на 80%, а в клетках черной субстанции на 50% (D.J.Brooks, 1992; U.K.Rinne, 1987).

В то же время многими авторами накоплен большой опыт случайных находок у клинически здоровых детей при компьютерной томографии и МР-томографии значительных по объему кист и порэнцефалий (И.А.Скворцов с соавт., 1988 и др.). P.O.Yates (1968) у умерших после 25 лет от различных причин людей, здоровых в отношении поражения мозга, в 18% случаях находил небольшие инфаркты и кисты, иногда довольно многочисленные – до 10-12 в одном мозгу и диаметром до 2 см, что довольно часто наблюдается при обычных вскрытиях в больнице (А.Крейндлер, 1975).

С.М.Fisher (1965) более чем на 1000 взрослых мозгов, исследованных при вскрытии, нашел лакуны в 11% случаев. Наиболее часто их местоположением являлось лентикулярное ядро, затем, в порядке убывания, выпуклость, лучистый венец, внутренняя капсула, зрительный бугор и хвостатое ядро. Автор не нашел корреляции между псевдобульбарным синдромом или деменцией и лакунарным состоянием. Асимптоматическими были множество лакун в области моста и половина случаев лакун в задней внутренней капсуле и лучистом венце. В некоторых случаях даже очень крупные лакуны были клинически немыми. Патогенез образования мозговых лакун не достаточно выяснен (А.Крейндлер, 1975). J.M.Martin et al. (1960) была выдвинута мысль, что к болезни мозговой паренхимы предрасполагает сочетание сосудистого заболевания интра- и экстракраниальных артерий.

Имеющееся богатство клинической картины у детей с ДЦП и бедность ее феноменологического патоморфологического выражения, выявляемая КТ и ЯМР (атрофия паренхимы мозга, расширение мозговых желудочков и т.п.), дают основание полагать, что вряд ли эти методы оправдают надежды неврологов и психиатров о познании с их помощью патогенеза этого заболевания. Однозначная трактовка ЯМР-данных невозможна. Повышенная интенсивность сигнала при ЯМР соответствует пониженной плотности ткани, что может быть связано со многими причинами: с потерей нейронов, демиелинизацией, расширением периваскулярных пространств и т.п. (I.Hickie et al., 1995). В этом отношении в определенной степени символичным для сложившейся ситуации может быть название темы одной из пленарных сессий проходившего 12-17 апреля 1996 г. международного конгресса по исследованиям в области шизофрении: “Если сканирование мозга представляет собой ответ, то тогда в чем же состоит вопрос?” (цит. по: Д.Д.Орловская и др., 1997).

§5. Гистопатология при ДЦП. По мнению В.В.Амунц (1997), изучение индивидуальной вариабельности морфологических параметров цитоархитектоники корковых полей большого мозга и глубинных структур необходимо, прежде всего, при топической диагностике патологического процесса и оперативных вмешательствах, когда требуется точное знание разброса показателей их размеров и строения у разных людей.

В XIX-XX вв. микроскопические исследования на светооптическом уровне при ДЦП проводились многими учеными. М.О.Гуревич (1937) писал, что микроскопическое исследование при агенезии коры при ДЦП показывает недостаточное количество нервных клеток без их правильного распределения по слоям; отмечаются гетеротопии серого вещества (островки клеток среди белого вещества). Цитоархитектоника несколько нарушена (или, вернее, недоразвита), что совершенно теряются особенности, свойственные определенным полям мозговой коры. Из других, более редких, агенезий отмечается задержка развития пирамидных путей и отсутствие или недоразвитие мозолистого тела.

Получены некоторые гистологические данные о тонких патогенетических механизмах развития ДЦП. Так, исследования В.С.Кесарева с соавт. (1981) показали, что при ДЦП, обусловленном внутриутробным поражением мозга, чаще всего воспалительным по своему генезу, отмечается линейное выпадение или разряжение клеток III-V слоев коры больших полушарий. Вместо быстро (на протяжении 1-2 лет) развивающейся у здоровых детей дифференцировки – “специализации” нейронов гностических и моторных зон лобной, теменной, височной коры, обеспечивающих контроль за деятельностью стволовых образований, патоароморфоз приводит к полному нарушению функциональных дифференцировок мозговых структур, что препятствует на соответствующем уровне постнатального онтогенеза овладению качественно новыми свойствами: прямостоянием, речью и т.д. В целом, чем менее зрелой к моменту начала действия патогении на ЦНС оказывается нейробласт или нервная клетка, тем тяжелее страдает ее дальнейшее развитие.

Известно, что нервные элементы коры формируются не одновременно даже в пределах одного цитоархитектонического поля. К наиболее поздно созревающим относятся нейроны первых слоев коры. К наиболее рано созревающим – крупные пирамидные клетки пятого слоя. Возможно (В.Р.Пурин, Т.П.Жукова, 1976), что их выпадение или агенезия свойственна лишь наиболее тяжелым случаям поражения головного мозга.

По мнению А.П.Ромоданова с соавт. (1989), на светооптическом уровне морфологический субстрат ДЦП не выявляется. Данные аутопсии, на которые часто опираются многие исследователи, эти авторы подвергают сомнению из-за быстро наступающих аутолитических процессов, маскирующих прижизненные изменения. При электронной микроскопии (прижизненно взятой при стереотаксических операциях) ткани мозга больных гиперкинетической формой ДЦП А.П.Ромодановым с соавт. (1989) обнаружены патологические изменения в виде 3-, 5-, 7- и 9-слойных прямолинейных комплексов, не описанных ранее и не выявляющихся ни при каких других заболеваниях.

Изучение деструктивных и репаративных процессов у детей с диагнозом ДЦП (умерших в поздний постнатальный период – 3-14 лет), – на примере изучения изменений цитоархитектоники поля 4 коры головного мозга – проведено В.В.Амунц и Г.Н.Кривицкой (1991). В гистологических препаратах поля 4 во всех слоях найдены изменения цитоархитектоники. В слое I часто обнаруживалось умеренное количество клеток Кахаля-Ретциуса, которые располагались во всех его подслоях, имели различное направление своих отростков; иногда отмечались их групповые скопления – до 3-х клеток. Слой II имел неровные контуры и зубчатообразно вклинивался в слой I или слой III. На некоторых препаратах наблюдалось увеличенное количество нейронов незрелого типа с темным недифференцированным ядром, окруженным узким пояском цитоплазмы; слой III тоже отличался наличием большого количества нейронов незрелого типа. В слоях III и IV также обнаруживались в некоторых случаях сморщенные нейроны рядом с очагами запустения. В ряде случаев обращали на себя внимание признаки присутствия более или менее выраженного слоя IV, который состоял из недифференцированных нейронов и больших ядер глии, похожих на астроглию. Иногда среди ядер глии отмечали группы включенных пирамидных нейронов.

Рядом с этими грубыми нарушениями горизонтальной организации расположения клеток В.В.Амунц и Г.Н.Кривицкой выявлены и другие признаки перегруппировки нервных клеток. В некоторых наблюдениях в слое V отмечалась особая архитектоника пирамидных нейронов, которая заключалась в том, что пирамиды образовывали своеобразные микроансамбли. Так, имелись колонки, в которых нейроны располагались правильными образованиями ступенчатой конфигурации по 5-6 нейронов друг над другом, сопровождающиеся на большом расстоянии полосами просветления. В этих колонках наблюдались правильно ориентированные апикальные отростки и четкая арборизация базальных отростков.

В 1989 г. в НИИ мозга РАМН было завершено исследование цитоархитектоники разных областей коры мозга (К.Фидлер, 1989). Оно показало, что у больных ДЦП среди других дефектов развития моторной и премоторной коры сохраняется IV слой премоторной коры, клетки которого имеют значительно меньший размер, чем в норме. У здорового человека этот слой редуцируется на 4-5-м году жизни. Обнаружены недостаточность и незавершенность кортикальных афферентов IV слоя, что может привести к компенсаторному чрезвычайному развитию в нем таламических афферентов, в свою очередь, это, по мнению К.А.Семеновой (1996), способно повлечь за собой различные варианты патологии тонуса – спастикоригидность, ригидность, гиперкинезы.

К.Фидлером (1989) выявлена прямая связь между степенью нарушения развития IV слоя премоторной коры с последующим компенсаторным разрастанием в нем таламических афферентов и тяжестью двигательных расстройств у больных ДЦП. T.A.Tomberg et al. (1989) тоже отметили связь между тяжестью нарушения архитектоники коры мозга и клиническими проявлениями двигательных расстройств: при грубых нарушениях архитектоники, как правило, имеют место крайне тяжелые двигательные расстройства. По данным J. Brouwer (1991), при ДЦП оказывается нарушенной проекция двигательных элементов коры по отношению к спинальным мотонейронам, что может способствовать нарушению произвольных движений.

Электронно-микроскопические исследования мозга плодов и новорожденных животных показали, что при экспериментальной внутриутробной двигательной депривации, считающейся, по мнению ряда авторов (В.В.Руцкий и А.М.Ненько, 1989; К.А.Семенова с соавт., 1972; К.А.Семенова, 1997; И.С.Перхурова с соавт., 1996), одной из причин ДЦП, происходит обеднение цитоплазмы органеллами, появляется недоразвитость синаптического аппарата: симметричное утолщение мембраны, уменьшение количества синаптических пузырьков, уменьшение протяженности активной зоны. Наиболее сильные изменения наблюдаются всегда в крупных, быстро развивающихся нервных клетках (Я.И.Ажипа, 1990).

В.Р.Пурин, Т.П.Жукова (1976) у детей с врожденной микроцефалией и двигательными нарушениями гистологически выявили нарушение стратификации коры, появление в двигательной области дополнительного слоя клеток между V и VI слоем и уменьшение объема цитоплазмы с истончением и малой ветвистостью боковых дендритов крупных пирамид. Ими описаны встречающиеся в различных слоях коры биполярные клетки, слабое развитие белого вещества полушарий и незрелость клеток подкорковых узлов с преобладанием в последних глиальных элементов. Авторы расценили подобную гистологическую картину как проявление дисгенеза нервной ткани.

К сожалению, среди нейроморфологических (светооптических и электронно-микроскопических) исследований ДЦП мало компьютерно-морфометрических сопоставлений. А ведь подобные исследования, проводимые при других нервных и психических болезнях, позволили выявить важные для разработки теории и практики нарушения синаптических связей в некоторых дофаминергических структурах мозга; они показали связь изменений в синапсах с патологией миелинизированных волокон, дефицит некоторых структурных и химических типов ГАМК-ергических нейронов в III и IV слоях префронтальной коры и повышение плотности расположения в ней нейронов (за счет атрофии паренхимы). В ДЦПологии такие исследования тоже могли бы внести свой вклад в трудную нейроморфологическую проблему соотношения изменений, обусловленных самой болезнью и привносимых лечением.

§6. Патология периферической нервной системы и мышечной ткани при ДЦП.

Периферическая нервная система. В периферических нервах обнаруживаются различной степени изменения миелиновых структур и осевых цилиндров. Нервные стволы утолщаются, нервные окончания фрагментируются. Выявляются недостаточная и неравномерная импрегнация нервных волокон, реже – гиперимпрегнация с явлениями распада миелина, вакуолизация волокон, варикоз, участки бледной окраски. При изучении нервных окончаний описываются дистрофические и атрофические изменения в мякотных и безмякотных волокнах, залегающих в мышцах: распад миелина, четкообразная варикозность, вакуолизация, распад на отдельные фрагменты и т.д. Иногда разрушение осевых цилиндров сочетается с дегенерацией миелина. Наблюдается набухание и огрубение концевых веточек, образование огромных натеков нейроплазмы, увеличение и причудливое переплетение концевых волокон (невромы двигательных окончаний) (Е.П.Меженина, 1966; Е.В.Шухова, 1979; Л.О.Бадалян, И.А.Скворцов, 1986).

Исчезновение концевой пластинки, в частности, так называемой подошвы (зоны мышечного волокна, где сосредоточен весь холинергический аппарат этого волокна) является основным проявлением денервационного синдрома мышцы. Этот эффект связан, главным образом, с выпадением трофических влияний с нерва (Г.Н.Крыжановский, 1997).

Оценить роль приведенных морфологических изменений можно, только вспомнив роль мышечных рецепторов в формировании тонуса и значение синапсов в передаче возбуждения с нерва на мышцу. Нервные окончания играют главную роль как в установлении тормозящих действий, так и в трансформировании ритма импульсов, поступающих к мышцам. Поэтому морфологические изменения нервно-мышечных окончаний могут привести к глубоким нарушениям процессов сокращения мышечного волокна (К.А.Семенова с соавт., 1972).

На стороне пареза описывают вегетативно-трофические расстройства в виде укорочения пораженных конечностей (в среднем на 2-3 см), а также их похудание, явления остеопороза и концентрической атрофии костей и нарушения капиллярного кровообращения спастического типа (Е.В.Шухова, 1979). Гемиплегия часто сопровождается атрофией мышц по церебральному типу, задержкой роста парализованных конечностей в длину и ширину, остеопорозом (Х.Г.Ходос, 1974). Следует добавить, что роль вегетативной патологии при детском церебральном параличе почти не изучена, и эта тема еще ждет своего исследователя.

В патогенезе нервно-трофических расстройств в костной ткани при ДЦП значительную роль играют нарушения со стороны центральной нервной системы, гиподинамия больных, плохо или совсем не передвигающихся. На рентгенограммах в таких случаях обнаруживаются глубокие качественные изменения костей. Наиболее частым признаком является остеопороз местного и общего характера. Нарушается нормальное соотношение компактной и спонгиозной части кости, происходит изменение архитектоники костной ткани. Корковое вещество истончается, меняется конфигурация костей и суставов: диафизы трубчатых костей выглядят относительно тонкими, высота эпифизов уменьшается, покровные суставные хрящи истончены, суставные щели выглядят суженными, часты артрозы, остеохондроз позвоночника, остеохондропатия тел позвонков, сакрализация и люмболизация, спондилоартрозы» (И.С.Перхурова и др., 1996).

При ДЦП под влиянием повышенной или извращенной функциональной нагрузки появляются признаки перестройки костей. При увеличении или ослаблении мышечных усилий, прилагаемых к кости, в ней происходит функциональная адаптация — гипертрофия костных элементов в местах прикрепления мышц или атрофические процессы в костной ткани. Пока величина усилия и его продолжительность находятся в рамках физиологических пределов, развивается рабочая гипертрофия наиболее функционально нагруженных костей, меняющих при этом свою структуру. Если усиление превышает пределы физиологической нормы, в костной ткани начинает проявлять себя патологическая перестройка. К разряду нервно-трофических нарушений, происходящих в кости, несущей повышенную механическую нагрузку, относится остеохондропатия большой берцовой кости, наступающая вследствие постоянного напряжения спастически сокращенной четырехглавой мышцы бедра; на рентгенограмме контуры бугристости изъедены, определяются секвестроподобные тени (И.С.Перхурова и др., 1996).

Мышцы. В настоящее время известно много заболеваний, при которых поражается мышечная ткань. Некоторыми авторами (Б.В.Ульзибат с соавт. – цит. по: Избранные вопросы…, 1993.) поражению мышечной ткани отводится важное место и в этиопатогенезе ДЦП.

В мышечных волокнах при ДЦП описывают дистрофические и атрофические процессы: мутное набухание, гомогенизация саркоплазмы, зернистое перерождение, распад мышечного волокна на фрагменты, разрастание соединительной и жировой ткани между мышечными волокнами. Обнаруживают четкие изменения в интрафузальных волокнах мышечных веретен: капсула волокон утолщена, наблюдается расщепление капсульных пластин, расширение подкапсулярного пространства, уменьшение числа мышечных волоконец в веретенах. Процессы обмена в мышцах детей с церебральными параличами нарушены – у них имеется значительное снижение концентрации легко гидролизирующегося фактора АТФ и миозина, повышение количества соединительнотканного белка коллагена, существенные изменения аргирофильного вещества мышц (К.А.Семенова, 1968, 1972; Е.П.Меженина, 1966). При полных параличах наблюдается фиброз мышц с разжижением аргирофильного вещества (Е.В.Шухова, 1979).

Поскольку мышцы являются главным органом окисления пищевых жирных кислот и сопряженного митохондриального синтеза АТФ, то дегенерация произвольных мышц ведет к гиперлипидемии. Гиперлипидемия, таким образом, становится косвенным признаком дегенеративных процессов в мышце и сама вызывает известные патологические нарушения. Как известно, повреждения и дегенеративные процессы в мышцах уравновешиваются тканевой репарацией и регенерацией; биохимическим маркером этих взаимосвязанных процессов является динамика гиперлипидемии. Прогностическая и патогенетическая роль этого фактора при детском церебральном параличе не изучена.

Повреждающим действием на мышцу обладает и сама спастичность. Экспериментально показано, что изометрическое сокращение мышц на 1/3 от максимально возможного прерывает артериальный приток крови, приводя к ишемии и значительному повышению внутримышечного давления (К.Шимригк, 1997; R.H.T.Edwards et al., 1972). Повышенное напряжение мышц приводит, таким образом, к сужению артериальных сосудов и ишемии.

Сужение малых артерий, питающих мышцы, вызывает соответствующую степень венозного застоя, и таким образом формируется порочный круг. Мышца недостаточно снабжается кровью, а вследствие усиления напряжения в ней накапливаются продукты метаболизма, которые не могут быть полностью выведены через венозную сеть. При этом мышца становится отечной и болезненной (Р.Боконжич, 1984; О.А.Колосова, Е.Я.Страчунская, 1995).

Тем не менее, в целом ряде случаев биопсия мышц – бесполезная с точки зрения диагностики процедура, потому что она не дает сколько-нибудь значимой специфической информации, а диагноз проще поставить, используя другие методы. Повторные биопсии мышц также редко дают информацию, полезную для оценки прогноза клинического течения заболевания. Исход обычно можно более точно предсказать по данным клинических наблюдений (В.П.Сапрыкин, Д.А.Турбин, 1997).

Опорный аппарат больного с детским церебральным параличом имеет ряд существенных отличий от опорного аппарата здоровых детей. Его патология формируется от рождения и в течение всего периода роста и созревания скелета, носит характер задержки или незавершенности возрастных физиологических изменений в костном аппарате, свойственных здоровому ребенку в процессе формирования устойчивого стояния и ходьбы. Кроме этого, имеется ряд признаков патологической перестройки скелета атрофического и дистрофического характера, связанных с поражением центральной нервной системы и общей гиподинамией плохо или совсем не передвигающихся больных. Помимо этого, имеются изменения формы и внутренней архитектоники костей, связанные с измененными стато-динамическими нагрузками (И.С.Перхурова и др., 1996).

Более чем у половины детей с ДЦП при начале сидения (либо при искусственном «подсаживании») начинает формироваться кифоз или кифосколиоз грудного отдела позвоночника, у большинства задерживается формирование поясничного лордоза. (Т.И.Серганова, 1995).

§7. Структурно-функциональная неравнозначность полушарий в норме и при патологии. В результате многочисленных клинических и экспериментальных данных и эволюционных исследований у человека и животных выявлена функциональная неравнозначность полушарий мозга (О.С.Адрианов, 1985, 1986; Н.Н.Брагина, Т.А.Доброхотова, 1988). В связи с этим возникает ряд вопросов: в частности, равны ли при рождении по возможностям анатомически оба полушария и различные отделы мозга, почему и как происходит латерализация функций и специализация отделов мозга?

И.П.Павлов (1930), обосновывая проблему парной деятельности больших полушарий головного мозга, подчеркивал два ее аспекта: “какие выгоды и излишки дает постоянная соединенная деятельность обоих полушарий” и “что рассчитано в ней на замещаемость”.

Теоретически основные факторы возникновения и развития полушарного строения переднего мозга позвоночных могут быть разделены на три группы (В.Л.Бианки, 1972): 1 факторы внешней среды, обеспечивающие развитие основных функций переднего мозга, связанных с достижением максимального уравновешивания организма с внешней средой в новых условиях; 2 факторы, обеспечивающие трофику переднего мозга; 3 факторы пространства внутри черепной коробки, лимитирующие развитие мозга в определенных направлениях.

Большую известность приобрела гипотеза происхождения полушарий, выдвинутая крупнейшим американским неврологом C.J.Herrick (1921). По этой гипотезе, которая может быть охарактеризованная как “трофическая”, следует, что разделение переднего мозга на два полушария возникло в связи с изменениями условий жизни на земле вследствие известных геологических сдвигов, имевших место в девоне.

Kappers с соавт. (1936 – цит. по: В.Л.Бианки, 1972) выдвинули “механическую” гипотезу происхождения парного строения переднего мозга. Они связывали развитие эвертированного или инвертированного конечного мозга с факторами пространства внутри черепной коробки.

По гипотезе В.Л.Бианки (1972), парное строение переднего мозга обусловлено прогрессирующей цефализацией одной из основных функций мозга – функцией пространственного анализа. Автор исходил из того, что важнейшим двигателем прогрессивной эволюции животного организма в целом и, в первую очередь, его нервной системы и анализаторов является собственная двигательная активность, затем – хищничество, а на более поздних этапах эволюции – образ жизни активного охотника. Успешность активной охоты в большей мере обеспечивается тонкостью и совершенством временных связей и, прежде всего, тонкостью и совершенством, с которым животное осуществляет ориентировку в пространстве. Чем более тонкие различия в функциональном состоянии нервных центров улавливаются организмом, тем более совершенным будет пространственный анализ, им осуществляемый. Поэтому, наряду с периферическим механизмом создания функциональной асимметрии, животные приобретают еще и центральные механизмы, задача которых заключается в усилении различий функционального состояния симметричных центров, возникающих в результате неодинакового раздражения парных рецепторов.

Уместно отметить, что в свое время М.И.Аствацуров (1923 – цит. по: В.Л.Бианки, 1972), критически анализируя гипотезу образования доминантного полушария у человека за счет лучшего кровоснабжения левого полушария большого мозга, также пришел к выводу, что трофика не может быть основной причиной возникновения праворукости. Факторы внутричерепного пространства, несмотря на их несомненное влияние на процессы эволюционного развития мозга, тоже не смогли бы, по мнению В.Л.Бианки (1972), определить образование парного строения высшего отдела центральной нервной системы, если бы последний при этом не был бы способен выполнять свою основную функцию – функцию приспособления организма к внешней среде.

У млекопитающих животных функциональное взаимодействие больших полушарий головного мозга является одним из наиболее важных условий осуществления тонкого и совершенного пространственного анализа различных раздражителей. Существенно, что роль межполушарных взаимодействий в анализе пространственных агентов среды неуклонно возрастает в ряду млекопитающих по мере увеличения объема полушарий, развития новой коры и ее комиссуральной системы, особого значения достигая в головном мозгу человека. Основываясь на правиле преимущественной зависимости пространственного анализатора от парной структуры мозговых отделов, можно думать, пишет В.Л.Бианки, что прогрессивное развитие полушарного строения конечного мозга млекопитающих, прежде всего, обусловливалось кортиколизацией высших нервных механизмов пространственного анализа, осуществляемого комплексом анализаторов. Этот комплекс включает в себя зрительный, слуховой, кожный, обязательно мышечный, а возможно, и некоторые другие анализаторы при главенствующей роли зрительно-двигательных связей.

По данным ряда авторов (Ж.М.Глозман, М.С.Козявина, 1991), компенсаторные возможности мозга более развиты в левом полушарии, чем в правом. Интересно, что на протяжении всей жизни парасимпатическая активность левых центров мозгового ствола несколько превышает таковую правых центров (Е.С.Вельховер, М.А.Елфимов, 1995).

Функциональная асимметрия привлекает особое внимание неврологов, так как, согласно данным нейрофизиологических и клинических исследований, левое полушарие связано с реализацией речевых функций, участвует в прогнозировании сложных моторных и психических актов, а правое связано, в основном, с ориентацией в пространстве и времени (И.Н.Боголепова, М.Ю.Семенова, 1996).

По мнению Н.П.Бехтеревой (1988), первоначально, в раннем онтогенезе, по-видимому, подавляющее большинство мозговых систем обеспечения каких-то определенных (двигательных, эмоциональных и т.п.) функций занимает значительно бòльшие анатомические территории, что свидетельствует о наличии первоначальной избыточности количества звеньев мозговых систем и их исходной полифункциональности, уменьшающихся по мере онтогенеза.

На ранних этапах онтогенеза оба полушария эквипотенциальны в своем развитии (В.М.Мосидзе с соавт., 1972 – цит. по: Н.С.Мирзоян, 1989). В связи с этим инфантильная гемиплегия у новорожденных детей (частичное или даже субтотальное удаление полушария) не представляет собой угрозу для нормального развития, что свидетельствует о возможной высокой компенсации функций мозга в раннем периоде жизни (Н.С.Мирзоян, 1989). С.Г.Зограбян. с соавт. (1978) наблюдали 12 больных детей, у которых при полном отсутствии одного из полушарий движения в противоположных конечностях были сохранены.

По мнению других авторов (J.Bertoncini et al., 1989; J.Mehler et al., 1988; D.L.Molfese et al., 1975), у детей полушария не эквипотенциальны с момента рождения, но они еще не специализированы, а, по образному выражению финского исследователя Ч.Ньокиктьен (1994), “необратимо заторможены” для других функций.

По мнению И.Г.Преображенской с соавт. (1994), функциональная асимметрия полушарий головного мозга является одним из ведущих принципов его деятельности, и учет этого фактора крайне важен при диагностике и лечении неврологических и психических заболеваний. Однако в практике детской неврологии роли стороны преимущественного поражения мозга не уделяется достаточного внимания. Авторами изучено влияние стороны преимущественного поражения у детей с гемипаретической формой ДЦП на характер нарушений и восстановления произвольной моторики в ходе сеансов функционального биоуправления (ФБУ). В исследовании приняли участие 16 детей с левосторонним и 15 – с правосторонним гемипарезом 5-11 лет. Анализ результатов тестирования состояния двигательных функций по клинической балльной шкале Бортфельд-Вармана, проведенного до лечения, выявил бòльшую выраженность нарушения функций относительно здоровой руки у больных с левосторонним гемипарезом по сравнению с правосторонним. Анализ динамики улучшения манипуляторной функции рук в ходе курса ФБУ показал, что у больных с левосторонним гемипарезом в течение первых 7 сеансов происходило значительное улучшение выполнения заданий с тест-предметами относительно здоровой правой рукой, а уже затем пораженной левой рукой. У больных с правосторонним гемипарезом в первую половину курса ФБУ наблюдались значительные изменения манипуляторных функций правой руки, а во вторую половину курса улучшались функции и пораженной и относительно здоровой рук. После завершения лечебного курса у детей с левосторонним гемипарезом наблюдалось одинаково частое улучшение манипуляторных функций и пораженной и относительно здоровой рук, наступившее после тренировки мышц пораженной левой руки. У пациентов с правосторонним гемипарезом, в основном, происходило улучшение функций правой – пораженной руки, с мышцами которой проводились лечебные сеансы.

Сохранность улучшения манипуляторных функций через 3-4 мес. после проведения курса ФБУ была значительно выше у больных с правосторонним гемипарезом, причем чаще всего сохранялось улучшение функций пораженной правой руки; для больных левосторонним гемипарезом была характерна меньшая сохранность улучшения выполнения всех тестов, при этом наиболее часто сохранялось улучшение функций относительно здоровой правой руки.

Авторами сделан вывод, что левое полушарие, как филогенетически более молодое и быстро развивающееся в онтогенезе, чаще вовлекается в патологический процесс. В то же время, являясь ведущим по контролю за двигательными функциями, левое полушарие, по-видимому, не теряет этой роли и при его поражении; в результате этого при левостороннем гемипарезе двигательная активность реализуется, в основном, левым полушарием, а при правостороннем гемипарезе – и левым и правым полушариями. Таким образом, активность пораженного правого полушария у больных левосторонним гемипарезом остается резко сниженной, включение его в регуляцию двигательных актов на протяжении курса ФБУ происходит постепенно, вслед за ведущим левым полушарием. Эти особенности больных с гемипарезами необходимо учитывать при проведении реабилитационных мероприятий.

Не исключено, однако, что данные, полученные И.Г.Преображенской и соавт. (1994), в какой-то мере обусловлены тем, что применяемая ими методика – ФБУ как раз и способствует большей реабилитации больных с интактным или субинтактным левым полушарием и “не рассчитана” на больных с патологией левой гемисферы.

N.Geschwind с соавт. (1982, 1983) впервые была описана корреляция между леворукостью, трудностями обучения (дизлексия) и аутоиммунными нарушениями у мальчиков и членов их семей, а также с результатами экспериментов G.Renoux et al. (1986), которые показали корригирующее влияние фронто-париетальной коры на функции Т-зависимых клеток; причем эти структуры левого полушария генерируют сигналы, повышающие активность Т-лимфоцитов, а правое полушарие оказывает противоположное влияние.

N.Geschwind с соавт. (1982, 1983) сформулировали гипотезу, согласно которой дизлексия и леворукость обусловлены повреждениями левого полушария, проявляющимися в виде аномальной асимметрии и нарушений процесса клеточной миграции. По данным A.M.Galaburda с соавт. (1987), отсутствие ранней (до 30-й недели) пренатальной физиологической гибели клеток в правом полушарии может приводить к церебральным аномалиям в левом, а это, в свою очередь, вызывает менее выраженное “синаптическое созревание” справа. Отсутствие гибели клеток авторами рассматривается как компенсаторный механизм корковых аномалий, таких, например, как нарушение процесса миграции. Первые сведения о таких аномалиях у дизлексиков имеются в ряде работ (W.E.Drake, 1968; A.M.Galaburda, T.L.Kemper, 1979; A.M.Galaburda, G.F.Sherman et al., 1985.) Были выявлены симметрия височных поверхностей и нарастание числа мелких извилин (полимикрогирия), эктопические нейроны и фокальные дисплазии, которые могут быть объяснены нарушениями клеточной миграции. Этиология нарушений клеточной миграции до сих пор неясна: она может иметь токсическую, инфекционную, генетическую и гормональную природу (Ч.Ньокиктьен, 1994).

По мнению Д.Дж.Баккер (1996), начальный и продвинутый этапы развития чтения опосредуются, соответственно, правым и левым полушариями головного мозга. Значение правого полушария в начале формирования навыков чтения, вероятно, связано с важностью анализа перцептивной информации и контролем за направлением чтения (слева направо). В дальнейшем возрастает роль левого полушария в связи с необходимостью синтаксической и семантической переработки информации во время чтения. Автор и возглавляемый им коллектив разрабатывают так называемую “равновесную модель” (balance model) освоения навыков чтения. Основываясь на данной модели, предложено и апробировано несколько нейропсихологических методов лечения дизлексии. Например, один из методов – специфическая полушарная стимуляция способна привести к межполушарному перераспределению внимания в пользу стимулируемой гемисферы, которая, тем самым, будет подготовлена к преимущественному обеспечению чтения, но в соответствии со своей функциональной спецификой. Например, в результате стимуляции левого полушария можно ожидать его лучшую подготовку к выполнению семантического и синтаксического анализа текста.

§8. Взаимоотношения структуры и функции. Проблемы локализации функции. Мозг как динамическая система. Механизмы системно-интегративной деятельности мозга. Сознание, психика, мозг. Бессознательное состояние.

1. Взаимоотношение структуры и функции в норме и при патологии. Проблемы локализации функции. В неврологических науках, пишет академик Н.П.Бехтерева (1988), существует своеобразное противоречие. С одной стороны, в головном мозгу человека не только очень большое число клеток и еще больше связей между ними, но, кроме того, популяции нервных клеток могут участвовать в обеспечении не одной, а многих функций. Мозговые системы обеспечения функций – многозвеньевые и полибиохимичные. С другой стороны, весь опыт неврологической и нейрохирургической клиник свидетельствуют о том, что повреждение целого ряда мозговых зон влечет за собой необратимый некомпенсируемый дефект функций.

По мнению академика Д.С.Саркисова (Структурные…, 1987), весьма распространенное сопоставление клинической картины болезни с патологоанатомическими находками – так называемые “клинико-анатомические параллели” – нередко дает противоречивые результаты: структурные изменения органов, за исключением острых случаев, прямо не выходят в соответствующую клиническую симптоматику (выделено мной. – И.С.).

Хорошей иллюстрацией этого тезиса служат данные КТ-обследования детей из группы высокого риска по шизофрении (А.В.Горюнова и др., 1996), у которых с первых лет жизни были обнаружены следующие, отмечающиеся, кстати, и при ДЦП – и не только! – изменения: сочетание расширения желудочковой системы и субарахноидальных пространств головного мозга, признаки атрофии коры, чаще в проекции лобных и теменных долей, а также довольно частые знаки дизгенезии головного мозга. Еще пример: у больных с множественным прогрессирующим стенозированием сосудов каротидного и вертебробазилярного бассейнов частота инсультов не превышает соответствующих показателей у больных без аналогичных поражений магистральных артерий головы (выделено мной. – И.С.) (Б.С.Виленский и др., 1996; J.Boguslavsky et al., 1986). Это связано с тем, что в настоящее время, несмотря на существенные успехи нейрофизиологии и нейроморфологии, принципы локализации сложных функций в мозге остаются неконкретизированными (И.А.Замбржицкий, 1989).

Н.П.Бехтеревой (1971, 1997; N.P.Bechtereva, 1978) получены свидетельства о возможности – и реальности – осуществления одной и той же деятельности пространственно различающимися мозговыми системами. Исследования с помощью ПЭТ показали, сколь существенно могут разниться мозговые системы, конечный результат деятельности которых один и тот же (Н.П.Бехтерева, 1997; B.Horwitz et al., 1995; P.E.Roland, 1993). Это – один из важнейших механизмов надежности мозга (Н.П.Бехтерева, 1997).

Абсолютно прав V.B.Mountcastle (1978), утверждая, что можно локализовать участок поражения, но не функцию. Это подтверждается многочисленными клиническими и экспериментальными данными, свидетельствующими о том, что информация и функции распределены в обширных анатомических областях (выделено мной. – И.С.). Во многих исследованиях одиночных и множественных поэтапных повреждений, в которых сравнивают животных с одинаковым количеством остаточной ткани мозга, но при различной временнòй последовательности повреждений, была выявлена выраженная способность мозга к реорганизации после локальных повреждений (Plasticity and..., 1974).

Поэтому, хотя анализ патологоанатомических изменений и КТ- и ЯМР-грамм полезен для понимания клинических различий после повреждения мозга, он нередко игнорирует развитие во времени анатомических, физиологических и поведенческих изменений, возникающих в результате повреждения. Часто не учитывается, что поражение какой-либо структуры головного мозга неизбежно вызывает вторичные изменения во всех оставшихся системах, непосредственно связанных с ней, и, очевидно, в некоторых системах, связанных с ней опосредованно. Эти изменения, дающие начало расстройству функций в пределах многих систем, имеют определенную динамику; но, хотя мы можем составить длинный их список, то, что происходит в действительности, нам или неизвестно или малопонятно. Фактически мы принимаем на веру, что клинические проявления повреждения мозга должны отражать анатомические, физиологические и химические изменения в оставшихся участках.

Морфологические подходы в виде констатации фактов частого клинико-морфологического несоответствия не могут способствовать решению вопросов этиологии и общего и частного патогенеза ДЦП и многих других заболеваний. Виднейший морфолог нашей страны С.С.Вайль (1954 – цит. по: З.С.Манелис, 1997), предостерегая от формально-морфологического мышления, подчеркивал, что ...ошибочно оценивать характер морфологического процесса, основываясь только на одних морфологических документах и игнорируя его патогенез. По мнению З.С.Манелис (1997), морфологический метод может быть плодотворным, если знать механизмы возникновения морфологических изменений (выделено мной. – И.С.).

Клиника должна постепенно отходить от формально-морфологического объединения патологических процессов, идя по пути их все более глубокой этиологической и патогенетической дифференциации с целью разработки специфических методов лечения (Д.С.Саркисов, В.В.Серов, 1995).

2. Мозг как динамическая система. Механизмы системно-интегративной деятельности мозга. В головном мозге насчитывается огромное количество – примерно 10 млрд. связанных между собой и постоянно взаимодействующих клеток. Такая сложная организация способствует тому, что тот или иной патологический процесс в нервной системе, приобретенный или особенно врожденный, может обусловливаться одними только неправильностями взаимного расположения нервных клеток, ненормальностями их связей или количественным дефицитом – при условии нормального строения и функционирования каждой из них. Другими словами, возможна ситуация, когда в основе нарушений лежит ненормальное пространственное расположение нормальных нервных клеток (Структурные…, 1987). Такая точка зрения созвучна с результатами исследований Г.И.Полякова (1965 – цит. по: И.А.Замбржицкий, 1989), согласно которым материальной основой функциональной деятельности мозга служит нейронная сеть (решетка), у которой все входы связаны со всеми выходами. Эта нейронная решетка с обширными возможностями рецепторно-эффекторных замыканий подразделена на архитектонические формации с четкими различиями в топографии клеточных и волокнистых (аксональных) элементов, что в целом указывает на существование в разных ее участках структурно-функциональной специализации. Как показали многие микроэлектродные исследования, нейроны с поливалентной характеристикой, на которых широко конвергируют разнообразные афферентные влияния, встречаются практически во всех структурах головного мозга.

У каждой нервной клетки имеются те или иные синаптические связи, посредством которых нейрон может быть функционально связан с любым пунктом мозга (Н.Н.Василевский, 1972).

Согласно E.Roberts (1974), центральная нервная система состоит из генетически препрограммированных цепей, активность которых высвобождается нейронами (командными нейронами), расположенными на стратегически важных уровнях нейронной иерархии, имеющих дело как с сенсорным входом, так и с моторным выходом. Такие препрограммированные цепи для кусания, глотания и т.д. представлены на уровне ствола мозга (S.E.Glickman, B.B.Schiff, 1967). Сегментарные командные нейроны могут контролироваться или затормаживаться сверху, и уменьшение этого торможения повышает возбудимость командных нейронов и тем самым высвобождает препрограммированные цепи для той деятельности, для которой они предназначены (E.Roberts, 1974). Различные типы нейронов в сети могут принадлежать разным системам, ансамблям и субансамблям, причем каждый из них хорошо организованным способом вносит свой вклад в работу всей сети (М.Верцеано, 1982). На кортикальном уровне элементами связующей системы мозга могут быть корковые нейроны с распространенными конвергентными рецептивными полями (Н.Н.Василевский, 1968).

Сети ассоциативных нейронов обладают двумя кардинальными свойствами (Н.Н.Василевский, 1972): а выраженной способностью к синтезу афферентных влияний и б пластичностью передаточных функций – и через эту систему внутрицентральных связей происходит “проторение” пути движения возбуждения в ходе формирования временных взаимоотношений, особенно в начальную стадию становления временнòй связи. Поэтому регулирование передаточных функций этой системы следует считать главным моментом в организации функциональных взаимоотношений между отдельными структурами мозга (Н.Н.Василевский, 1972; J.H.O’Brien, S.S.Fox, 1969).

Рефлекторная регуляция и саморегуляция нейрональных систем базируется на их свойстве фиксировать и воспроизводить последовательность импульсных разрядов. Возбудимость мозга и всех его структур, вплоть до отдельных клеточных элементов и синапсов, постоянно колеблется, и непрерывные изменения возбудимости сопровождаются полным или частичным “считыванием” ранее зафиксированных разнообразных кодовых последовательностей импульсов (E.R.John, 1967; F.Morrell, 1966).

Импульсные потоки, распространяющиеся из структур представительства условного раздражителя, оказывают избирательное влияние на систему клеток, на их внутриклеточные механизмы, фиксирующие и воспроизводящие “образ” безусловного раздражителя. Это свидетельствует об огромной информационной емкости нейрональных систем мозга, и окончательное осмысливание этих результатов окажет существенное влияние на теорию нейрональных механизмов системно-интегративной деятельности мозга. Временные связи могут сохраняться в течение многих лет, даже после полного подавления функциональной активности мозга (глубокой сон, наркоз, шок и т.д.), а также проявляться при общей высокой возбудимости мозга, когда имеется несколько фокусов доминантной активности (Н.Н.Василевский, 1972).

Многоконтурность системы регулирования функций ЦНС с отдельными замкнутыми цепями внутри одной общей системы может при патологии обусловливать “парциальные” нарушения, разнонаправленные сдвиги, сохранение определенных параметров церебрального гомеостаза в центральной нервной системе (А.М.Зимкина, 1972).

Количество нейроглиальных клеток примерно в 10 раз превышает число нейронов и составляет значительную массу головного мозга. Среди различных клеток глии (астроциты, микроглиоциты, олигодендроциты) наибольшее значение для высшей нервной деятельности имеют астроциты, особенно наиболее крупные из них (плазматические), располагающиеся преимущественно в сером веществе мозга. Нейроглия выполняет роль опоры, биологической и механической защиты, посредника в процессах возникновения, передачи и проведения импульсов, а также трофическую роль.

Если провести аналогию ЦНС с ЭВМ, то нейроглия выполняет функции программирующего устройства (Л.Р.Зенков, М.А.Ронкин, 1991). Важен и тот факт, что нейромедиаторы непосредственно создаются в ЦНС, однако субстраты, необходимые для их синтеза, транспортируются в ЦНС кровью через нейроглиальный барьер (M.Tardien et al., 1991).

Нейроглия является барьером и буфером, амортизирующим разнообразные гомеостатические возмущения, могущие оказать влияние на состояние и функцию нейронов, что подтверждается морфофункциональными исследованиями глии. Известно, что отростки астроцитов тесно оплетают капилляры, образуя своего рода глиальную мембрану вокруг сосудов. Вещества, проникающие из капилляров в мозговую ткань, сначала должны проникнуть через мембрану отростков глиальных клеток и затем поступить в сам глиоцит (астроцит). Пульсация астроцитов служит своего рода насосом, перекачивающим жидкость и растворенные в ней вещества к нейронам через отростки, заканчивающиеся на мембранах нейронов. Глиальный барьер метаболически активен и участвует не только в транспорте, но и в переработке по пути следования веществ из крови в нейроны (М.Б.Цукер, 1975). Таким образом, метаболическое и дренажное обеспечение нейронов осуществляется за счет глиальной клеточной транспортной системы, в отличие от других органов и тканей, где эти процессы осуществляются диффузией в перикапиллярные пространства.

Концепция, рассматривающая мозг как динамическую систему, основана на том факте, что, помимо одних нейронов, активность которых включается и выключается с приходом входной информации, другие нейрональные системы обеспечивают непрерывные и ритмические залпы импульсов, “пробегающих” или “просматривающих” сети сенсорных воспринимающих нейронов, взаимодействуя с ними, влияя на них и испытывая их влияние (R.C.Dill., E.Vallecalle, M.Verzeano, 1968; M. Verzeano 1970; M.Verzeano, K.Negishi, 1960).

Механизм, посредством которого может осуществляться генерация циркулирующей активности, был постулирован M.Verzeano (1977). В соответствии с его гипотезой, импульсы циркулируют по ряду связанных друг с другом контуров обратной связи, расположенных в каждом ядре зрительного бугра и в каждой зоне коры, куда проецируется это ядро. Импульсы, циркулирующие по более длинным контурам обратной связи, которые располагаются между ядрами зрительного бугра и между зрительным бугром и корой, должны координировать ритмичность этой таламо-кортикальной системы. Автор полагает, что такой механизм не только объясняет циркуляцию активности, но через взаимодействие суммации возбуждающих и тормозных постсинаптических потенциалов, возникающих из-за циркуляции импульсов по таким контурам, объясняет также очень тесную временную связь между циркулирующей нейронной активностью и периодическими волнами электроэнцефалограммы. Циркуляция нейронной активности по сетям коры и зрительного бугра взаимодействует с активностью, порождаемой входной сенсорной информацией, которая меняет ее характеристики.

Эти сети продуцируют паттерн возбуждения и торможения, распределенный по большому числу нейронов, который при своей циркуляции по контурам зрительного бугра, коры и кортикально-таламическим контурам формирует движущуюся матрицу, непрерывно сканирующую нейроны сенсорной системы, в то время как их продолжает возбуждать входная сенсорная информация. Взаимодействие между этими двумя системами “модулирует” движущуюся матрицу и “отпечатывает” на ней новый паттерн возбуждения и торможения, который соответствует характеристикам периферических раздражителей. Продолжая двигаться, матрица переносит этот новый паттерн на другие системы нейронов.

Такой процесс выполняет, по меньшей мере, две функции. Он способен осуществлять перенос входной сенсорной информации от воспринимающих сетей к другим сетям, где она сравнивается с ранее заложенной информацией, – эта операция требуется для восприятия. Этот процесс способен повторно осуществлять перенос информации по тем сетям, в которых она запоминается.

Циркуляция движущейся матрицы охватывает системы сетей с большим числом нейронов. Из-за очень большого числа участвующих связей и из-за изменчивости уровней возбуждения и торможения при каждом данном прохождении по сети в матрицу могут включаться новые нейроны, а другие исключаться.

Синхронная активность разных областей мозга обусловлена действием того, что А.А.Ухтомский называл “доминантным фокусом”. Показано (E.R.John, 1967), что когда различные области мозга повторно одновременно активируются, то они функционально ассоциируются в нечто, названное А.А.Ухтомским “репрезентативной системой” (РС). Впоследствии активация одной из анатомических областей РС приводит к активации и других нервных ансамблей РС. В результате вовлечения различных нервных областей в РС временные паттерны активности этих областей становятся сходными.

Согласно представлениям, развиваемым Е.Р.Джоном (1982), информация о сенсорном стимуле первоначально представлена в областях мозга соответствующей сенсорной системы. По мере того, как совпадают раздражители различных сенсорных модальностей, как организуются движения в ответ на эти раздражители и как появляется опыт о положительных и отрицательных последствиях этих движений, репрезентация этих раздражителей в нервной системе расширяется, и автоматически развиваются обширные РС.

Таким образом, первоначальная локализация функций заменяется многовариантным участием многих областей в репрезентации информации. В типичном случае РС включает в свой состав области, которые представляют информацию о каждой модальности сенсорного входа, описывающего характерные особенности целевых раздражителей, центральные состояния, отражающие уровень возбуждения, уровни эмоциональной валентности и побуждений, поведенческие реакции и их результаты. В каждой области эта информация представляется пространственно-временными паттернами отклонения от случайной или фоновой активности больших ансамблей нейронов – это и есть ансамблевая информация или АИ. Поскольку каждая активная область образует доминантный фокус, постольку характерная для каждой из них АИ распространяется по другим областям. Такие реципрокные взаимодействия усиливают и сохраняют те характерные признаки локальных паттернов, которые совпадают в разных областях и заглушают другие признаки. В результате появляется общая форма АИ – обширный анатомически и характерный паттерн активности, который может ревербировать во многих анатомических областях, принадлежащих к данной РС. При этом активность каждого отдельного нейрона важна лишь постольку, поскольку он участвует в местной АИ. Одни и те же ансамбли нейронов могут входить в состав многочисленных РС, причем в каждую из них с характерным для нее паттерном АИ.

Активность любой составной части РС в виде паттерна АИ, характерного для активности, имевшей место при прошлом опыте, распространяется на все другие части РС, вызывая резонанс, что приводит к активации всей РС, реализующей общую форму АИ, которая была зафиксирована. Таким образом обширные в анатомическом плане ансамбли нейронов могут активироваться зрением, звуком, запахом, настроением, потребностью или движениями, имевшими место в прошлом.

Поскольку паттерны АИ имеют место в ансамблях плотно сгруппированных резонирующих клеток, изменения концентрации ионов калия и кальция образуют сложную картину распределения зарядов. Ионные оболочки мукополисахаридных нитей и поверхности глиальных клеток и нейронов образуют истоки, стоки и градиенты. Таким образом возникает трехмерный объемный заряд, топография которого является надклеточной (выделено автором. – И.С.). АИ во многих ансамблях нейронов фокусируются и объединяются в форме невероятных распределений плотности заряда в пространстве и времени в пределах этой надклеточной области, которую можно назвать гипернейроном (выделено автором. – И.С.). Плотно сгруппированные нейроны вызывают распределение зарядов, предельно невероятное с точки зрения термодинамики. Эти распределения зарядов, в свою очередь, воздействуют на нейроны и поддерживают паттерны разрядов.

Таким образом, предложенный Е.Р.Джоном гипернейрон есть сложное электрическое поле, образованное не свободными зарядами, а непрочно связанными ионами. Критический локус гипернейрона связан с областями плотно сгруппированных нейронов, таких, как резонирующая кортико-таламо-ретикулярная система Это поле очень сложно разорвать, т.к. любое мыслимое поле, приложенное извне, может навести такой градиент напряжения на клеточном уровне, который совершенно ничтожен по сравнению с огромными местными градиентами, обнаруженными в нервной ткани.

3. Сознание, психика, мозг. Конечно, пишет Г.А.Куликов (1989), вряд ли стоит специально доказывать, что наиболее сложным для физиологического анализа является проблема осознания воспринимаемых сигналов. Это проблема соотношения психических и физиологических процессов (психофизиологическая проблема), которая теснейшим образом связана с основным вопросом философии – соотношение материи и сознания. Согласно А.М.Иваницкому (1986), психические процессы – это информация, составляющая содержание определенным образом организованных мозговых процессов. При этом следует отметить, указывает Г.А.Куликов (1989), что особенности даже таких процессов, как ощущение и восприятие, не могут быть выведены из нейродинамических процессов, протекающих в специфических отделах сенсорных систем. Из процессов, протекающих на любом из уровней сенсорных систем, не выводятся такие особенности сенсорных образов, как предметность, проецируемость и т.д. Публичная наблюдаемость рассматривается Г.А.Куликовым в качестве существенного отличия физических явлений от ментальных.

Психофизиологическая проблема в сжатой форме сводится к вопросу И.П.Павлова: “каким образом материя мозга производит субъективное явление?”. Основная сложность естественнонаучной разработки психофизиологической проблемы представляется в необходимости объяснения специфических особенностей психических процессов отражения на основе механизмов деятельности нервной системы. К этим специфическим особенностям Г.А.Куликов (1989) относит предметность восприятия и его проецируемость во внешнее пространство, целостность, активность и недоступность психических процессов прямому чувственному наблюдению.

В целом парадоксальная специфичность психического заключается в формулируемости его характеристик не в терминах состояния субстрата, свойством которого оно (частично! – И.С.) является, а в терминах свойств его источника – объекта (Л.М.Веккер, 1974).

Широко известна гипотеза дуалистического интеракционизма одного из наиболее крупных современных нейрофизиологов Джона Экклса (J.C.Eccles, 1979), сформированная под влиянием концепции “трех миров” английского философа Карла Поппера. На основе вывода, сделанного при анализе работ сторонников “научного материализма” (сущность представлений которых, по мнению Г.А.Куликова (1989), сводится к тому, что все психические процессы должны быть описаны в физических терминах) о невозможности создания нейрофизиологической теории, которая объяснит, как разнообразие мозговых процессов может быть синтезировано до целостного сознания. Экклс (J.C.Eccles, 1979) предполагает существование разных миров, находящихся в совершенно различных пространствах, но взаимодействующих между собой через “связывающий мозг”, представленный фронтальной областью коры левого доминантного полушария.

4. Бессознательное состояние. Согласно М.В.Нестеровой с соавт. (1992), в основе нарушений памяти, сознания, мышления лежат нарушения межнейрональных взаимодействий. Эти нарушения могут происходить либо за счет выключения одного из нейронов из цепи, либо за счет нарушения медиаторных систем, ответственных за передачу и циркуляцию импульса.

А.А.Михайленко и В.И.Покровский (1997) выделяют две доминирующие точки приложения патологического воздействия, приводящего к нарушению высших форм нервной деятельности, составным компонентом которых является сознание, – морфологическую и биохимическую. На основе изучения процессов отека-набухания головного мозга в условиях реанимационной клиники эти они пришли к выводу, что роль непосредственного повреждения нейронов в развитии бессознательного состояния вряд ли доминирующая, поскольку хорошо известно, что нервная ткань (клетки) не регенерирует; по выздоровлении у большей части больных энцефалитами нарушения высших форм нервной деятельности не выявляется. Поэтому выход из бессознательного состояния можно трактовать скорее не как восстановление структуры, а как восстановление функции (но функции чего? – И.С.). Авторы осознают, что этот тезис не является полностью доказательным, поскольку восстановление функций ЦНС возможно за счет образования новых межнейрональных связей взамен утраченных. Наряду с этим, многочисленные и тесные межнейрональные связи, которые компенсируют утрату функции одним из нейронов, являются более веским тезисом против доминирования морфологической основы бессознательного состояния.

Биохимический путь, в отличие от морфологического, позволяет объяснить быстрые и медленные темпы развития бессознательного состояния. Так, В.И.Салалыкин и А.И.Арутюнов (1978) увязывают с нарушением состояния сознания пострадавших с нарушениями биохимических показателей мозговой ткани и спинномозговой жидкости при травме черепа и головного мозга, таких как лактат, отношение лактат/пируват. По мнению Р.Х.Цуппинг (1970 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978), ацидоз ликвора, артериальная гипокапния и гипоксемия тесно связаны с состоянием ясности сознания, т.е. они увеличиваются вместе с углублением сознания.

Как известно, передача нервного импульса осуществляется в синапсах с помощью медиаторов. Все известные медиаторы создаются в медиаторергических нейронах и не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) из крови. По мнению А.А.Михайленко и В.И.Покровского (1997), в основе быстрых темпов нарушения сознания лежит прорыв ГЭБ веществами, обладающими медиаторным эффектом. Такие коматозные состояния формируются эктрацеребрально и связаны с нахождением (поступлением) в крови токсических веществ (микробных токсинов или химических ядов), обладающих медиаторным эффектом. Замедленные темпы развития бессознательного состояния формируются в большей степени самими нейроцитами за счет патогенных воздействий, вызывающих внутриклеточные нарушения медиаторного обмена. Хотя накопленные к настоящему моменту клинико-экспериментальные данные указывают на значительное нарушение при коматозных состояниях функции ГЭБ (Ю.Н.Квинтицкий-Рыжков, 1978; K.Majer-Hauff et al., 1984; B.K.Siesjo, 1973; M.F.Smilt et al., 1984), стройной концепции, позволяющей установить роль функционального состояния ГЭБ в патогенезе коматозных состояний, пока нет (Л.О.Бадалян и др., 1997).

По мнению В.И.Салалыкина и А.И.Арутюнова (1978), сохранение бессознательного состояния у больных после месячного лечения не дает основания считать это состояние необратимым и не всегда исключает возможности благоприятного обратного развития комы.

Вышеприведенные положения хорошо объясняют: почему, порой, даже значительные повреждения нервной ткани (кровоизлияния, кисты, рубцы, атрофии и т.д.) могут не сопровождаться клинически грубыми расстройствами и, наоборот, при отсутствии макроморфологических повреждений может наблюдаться тяжелая клиническая картина.

По мнению Д.С.Саркисова (1993), попытки раскрыть сущность клинико-анатомической картины той или иной болезни путем изучения изменений тончайших структур клеток без оценки этих изменений под углом зрения работы организма как единого целого сегодня остаются столь же ненадежными, как и в прошлом. Ни захватывающий интерес исследований в области генетики и иммунологии, ни высокая перспективность изучения многих других проблем современной цитологии не могут и не должны являться отвлекающим моментом от одновременного углубленного анализа закономерностей регуляции процессов жизнедеятельности организма как целого.

§9. Пластичность мозга. Компенсаторные процессы при ДЦП и других поражениях мозга. К сожалению, в литературе, посвященной ДЦПологии, почти отсутствуют работы, посвященные анализу структурно-функциональных изменений в ЦНС при детских церебральных параличах с позиций компенсаторных пластических перестроек нервной ткани, важность изучения которых не вызывает сомнений.

Громадные возможности компенсации, которыми обладает детский мозг, и хорошая замещаемость в детском возрасте могут привести к тому, что даже значительные рубцовые изменения после кровоизлияния, порэнцефалии, дефекты развития как следствие тех или иных вредностей, перенесенных во внутриутробном периоде или во время родов, могут не проявляться клинически (К.А.Семенова, 1968).

В силу поэтапности созревания ЦНС, ее окончательного формирования лишь к концу второго десятилетия жизни, у детей и подростков существуют резервные, большей частью скрытые, механизмы восстановления, казалось бы, полностью утраченных функций или их компенсации за счет других функциональных систем (К.А.Семенова, 1994). Этим объясняется присущую всем детским церебральным параличам тенденцию к улучшению, которая может дойти до практического выздоровления. Иногда самое тщательное неврологическое исследование взрослого, перенесшего в свое время детский церебральный паралич, не обнаруживает у него других расстройств, кроме неравномерности сухожильных рефлексов, симптома Бабинского с одной или обеих сторон. В другом случае находят только не замеченную самим больным гемигипотрофию с повышением сухожильных рефлексов на этой половине тела или, наконец, леворукость и дизартрические расстройства (Х.Г.Ходос, 1974).

Пластичность мозга ребенка, при условии раннего и адекватного терапевтического вмешательства, позволяет в значительной степени компенсировать полученное повреждение (С.С.Жилина, 1996). Известно много случаев, когда поражение – вплоть до полного разрушения одного из полушарий – не только приводило к значительному замещению утрачиваемых функций, но и не предотвращало формирования высокоинтеллектуальной личности. Ярким подтверждением служит пример Луи Пастера, который в юности перенес кровоизлияние в мозг, однако это не помешало ему впоследствии сделать ряд выдающихся открытий.

Разрушение (болезнь, травма) многих гибких мозговых звеньев систем организации сложной деятельности чаще всего первоначально вполне восполнимо, но постепенно лишает мозг богатства его возможностей. Очень важно для клиники, что, по крайней мере, некоторые, казалось бы, не обязательные, не значимые звенья системы обеспечения, например речевой функции, могут при необходимости взять на себя ведущую роль, определить возможность восстановления функции при необратимой гибели главного звена соответствующей системы – в частности, зоны Брока (Н.П.Бехтерева, 1997).

В обеспечении разных видов деятельности, и в том числе мыслительной, мозг обладает целым рядом механизмов надежности, увеличения его возможностей. Речь идет о явной или латентной полифункциональности очень многих нейронных популяций, которая может присутствовать исходно (явная) или проявляться при изменении химических модуляционных влияний (латентная) (Н.П.Бехтерева, 1971, 1980, 1997).

Н.П.Бехтерева (1988) справедливо указывает на трудность разграничения в больном мозгу собственно поражения и разного рода первично-компенсаторных реакций, как направленных на адаптацию больного организма к среде, так и на истинную компенсацию поражения. В тоже время пластичность – одно из важнейших свойств нервной системы и имеет значение универсальной общебиологической категории (Г.Н.Крыжановский, 1997). По мнению Е.В.Шуховой (1979), необычайная функциональная пластичность нервной ткани, развитие заместительной функции нервно-мышечного аппарата позволяют добиться компенсации дефекта и перевода функционально недеятельных, но морфологически не погибших нервных клеток в деятельное состояние. Если у взрослых, пишет К.А.Семенова (1972), восстановительное лечение осуществляется с опорой на сохранившиеся функции, то у детей с еще не развитыми двигательной, речевой, психической и другими функциями оно должно предусматривать не только ликвидацию дефекта, вызванного заболеванием, но и стимуляцию равномерного развития созревающих функций, задержанных в связи с болезнью, а также компенсацию тех изменений, которые являются необратимыми.

Д.С.Саркисов (Структурные…, 1987) подчеркивает универсальный тип структурного обеспечения функции в ходе адаптивных реакций организма, состоящий на первом этапе в увеличении активно функционирующих структур из числа имеющихся в норме, затем происходит увеличение (гиперплазия) их числа, и, наконец, если неблагоприятное внешнее воздействие длительно не устраняется, то наступает декомпенсация. Не менее важно и другое его положение, что …при интенсивной работе той или иной системы органов многие другие снижают интенсивность своего функционирования, … в одной и той же клетке адаптивная интенсификация выработки одних ферментов обязательно сопровождается ингибированием продукции других.

Исследование процессов перестройки нейронных сетей важны по двум причинам. Во-первых, они показывают, как мозг восстанавливается после травмы. Во-вторых, исследование ветвления аксонов дают сведения о фундаментальных способностях мозга образовывать новые синапсы и регулировать свою нейронную структуру. Такие реакции возникают не только при восстановлении повреждений, скорее всего, они могут быть вызваны и другими способами, не связанными с повреждением мозга, например, нарушением метаболизма группы волокон – то есть формирование синапсов может индуцироваться просто сменой метаболических состояний (К.В.Котман, 1982). Нейронные сети постоянно перестраиваются в соответствии с балансом питательных веществ в их окружении (Структурные…, 1987), и поэтому для описания перестройки нейронных сетей лучше употреблять понятие реактивного синаптогенеза (reactive synaptogenesis), а не аксонного ветвления (axon sprouting) (К.В.Котман, 1982).

В широком смысле под пластичностью организма подразумевается общая тенденция живых тканей поддерживать и восстанавливать функции, нарушенные под влиянием патогенных факторов в экстремальных условиях жизнедеятельности, в частности, вызывающих перенапряжение нормальных структурно-функциональных соотношений в ЦНС, выработанных в онтофилогенезе (F.Vital-Durand, 1975. – цит. по: И.А.Замбржицкий, 1989). В функциональных системах мозга нейрофизиологические механизмы пластичности, тонической и следовой активности, а также механизмы внутрицентральных перестроек взаимодействия и саморегуляции являются принципиально одинаковыми как для классических условных рефлексов, так и для любых других адаптивных, компенсаторных и защитно-приспособительных реакций (Н.Н.Василевский, 1972).

По мнению Г.Н.Крыжановского (1997), любое вмешательство, прерывающее последовательность структурно-функциональных и нейрогуморальных перестроек в поврежденной ЦНС, патогенетически необосновано. Учитывая то, что структурные повреждения мозга относятся к числу “эволюционно консервативных”, следует рассматривать индуцируемые ими адаптивно-приспособительные реакции близкими к оптимальным. Поэтому в поиске способов и методов лечения следует исходить из принципа оптимизации этих реакций, а не противодействия им. Так, использование унифицированной шкалы комы Глазго у 1000 больных с тяжелой черепно-мозговой травмой привело к парадоксальным выводам: стероидная терапия, осмотические диуретики и ИВЛ ухудшают прогноз при этом виде коматозных состояний. Эти выводы являются серьезным стимулом для разработки новых эффективных направлений интенсивной терапии и реанимации при черепно-мозговой травме (А.Р.Шахнович и др., 1981). По всей вероятности, это относится и к некоторым состояниям, встречающимся в перинатальной неврологии (асфиксия, родовая травма и т.п.). К сожалению, в клинике очень сложно выделить собственно поражение мозга, компенсаторную гиперактивность исходно непораженных систем и структур мозга и патологические проявления, первоначально игравшие роль физиологической защиты (Н.П.Бехтерева, 1988).

Структурно-функциональные изменения образований нервной системы и в норме происходят постоянно. Феномен, называемый “аксонное ветвление” (akson sprouting), к настоящему времени обнаружен во многих частях периферической и центральной нервной системы (Neuronal plasticity..., 1978). Известно также, что любое повреждение индуцирует пластические перестройки и реорганизацию соответствующих отделов и в той или иной мере всей нервной системы и ее деятельности. Первичным толчком к пластическим структурным перестройкам мозга является изменение его химического гомеостаза (Г.А.Вартанян, Б.И.Клементьев, 1991). Результатом этих перестроек является формирование функциональных связей за счет образования новых (спраутинг) или актуализации предшествующих (Г.А.Вартанян с соавт., 1984; D.G.Stein et al., 1983; R.P.Veraa, L.M.Mendell, 1986). При повреждении ЦНС возникает усиленная пластическая реакция сохранившихся нейронов в зоне дефекта, которая завершается ростом нейритов и установлением новых межнейрональных связей (Г.Н.Крыжановский, 1997).

В экспериментальной работе Г.П.Обуховой с соавт. (1989) исследованы морфологические перестройки в пределах кортико-спинальной системы при ее одностороннем повреждении. Установлено, что уже в остром посттравматическом периоде обнаруживается атипичный, не встречающийся в норме транспорт метки из поясничного отдела спинного мозга в ипсилатеральное полушарие, а количество ипсилатеральных кортико-цервикальных связей достоверно превышает их число у интактных животных. Это, полагают авторы, обусловлено подрастанием коллатералей аксонов, принадлежащих нейронам интактного полушария (и в норме проецирующимся на нейроны контралатеральной половины спинного мозга), в денервированную, то есть в ипсилатеральную его половину. M.Pritzel, J.P.Huston (1981) показали, что спустя 7 сут после одностороннего повреждения полушария у половозрелой крысы обнаруживается подрастание коллатералей аксонов интактных нейронов таламуса, контралатерального удалению, к денервированным клеткам-мишеням ипсилатерального таламуса.

Таким образом, коллатеральный спраутинг активируется на ранних этапах компенсаторного процесса. Именно в этот период формируется состояние ПГ (постденервационной гиперчувствительности), которое В.Кеннон и А.Розенблют (1951) рассматривали как первый этап компенсаторных перестроек в поврежденной ЦНС. Следует добавить, что само понятие “гиперчувствительность” до сих пор полностью не расшифровано. Есть лишь основание предполагать, что речь идет об изменении структуры рецептора, т.е. структуры клеточной мембраны (Е.С.Бондаренко и др., 1997).

C.W.Cotman, J.V.Nadler (1978), на основании своих исследований, сделали несколько обобщений, касающихся аксонного ветвления.

1. Новые функциональные синапсы формируются примерно в течение недели. Этот процесс, однако, может продолжаться несколько недель.

2. Количество восстановленных синапсов почти равно количеству утерянных.

3. При повреждении нервной системы взрослых животных новых нервных путей не образуется. Если повреждение проводится у развивающихся животных, случаи образования новых путей иногда наблюдаются (выделено мной. – И.С.). У взрослых, однако, закономерно перераспределение существующих нейронных входов.

4. Рост является селективным. У одних популяций он есть, у других нет.

Пластические перестройки поврежденного мозга, реализующиеся на основе предуготовленных структурных элементов (актуализация предшествующих связей) протекают в виде синапсомодификации по типу актуализации или активации синаптического входа. Это ведет к появлению зон повышенной функциональной активности в гомотопических участках коры противоположного полушария. А.Н.Советов (1988) образование таких зон рассматривает как проявление компенсаторной гиперактивности, позволяющей в значительной мере восполнить нарушенную функцию.

В ходе исследований А.П.Дыбовского с соавт. (1982) установлено, что через 10 часов (в одной серии опытов) и через 9-12 мес. (в другой серии) после деафферентации коры одного из полушарий рецептивные поля нейронов интактного полушария распространялись на ипсилатеральную поверхность тела. При этом около 30% нейронов становились билатеральными, т.е. начинали реагировать на раздражение рецептивных зон обеих конечностей. В норме таких нейронов не было. Процент нейронов с унилатеральными рецептивными полями снижался с 90 до 20. Краткое время экспозиции в первой серии опытов позволило авторам думать, что трансформация унилатеральных нейронов в билатеральные обусловлена мобилизацией предшествующих в норме, но не реализуемых синаптических контактов (“молчащих синапсов”). Результаты этих опытов еще раз свидетельствуют о том, что действие компенсаторного фактора (образующегося на поздних стадиях восстановительного процесса) связано с модификацией структурных образований мозга.

В связи с этим представляет интерес динамическое наблюдение E.S.Garnett и соавт. (1988) за пациентом с тяжелым течением левостороннего паркинсонизма. При первичном ПЭТ-исследовании авторы отметили снижение накопления 18F-флюородопы в скорлупе на стороне полушария головного мозга, противоположной клиническим симптомам. Повторное ПЭТ-исследование на фоне углубления экстрапирамидных расстройств выявило дальнейшее снижение накопления флюородопы в полосатом теле также справа. Наряду с этим, обнаружено уменьшение уровня флюородопы в полосатом теле слева, аналогичное тому, которое наблюдали 2,5 года назад справа при левостороннем гемипаркинсонизме. К этому времени у больного уже были двусторонние паркинсонические симптомы. Возможно, что вовлечение в патологический процесс интактной прежде гемисферы в какой-то мере можно объяснить как отсутствие реакции компенсации в виде появления зон повышенной функциональной активности в гомотопических участках полосатого тела.

По мнению Г.Н.Крыжановского (1997), мероприятия, направленные на восстановление функций мозга, но нарушающие возникшую адаптивную перестройку, могут ухудшить адаптированное состояние мозга.

§ 10. Патология желез и внутренних органов при ДЦП. Известно, что нарушения деятельности желез внутренней секреции и патология минерального обмена играют в патологии мозга не меньшую роль, чем при заболеваниях других органов.

Многие авторы считают несомненным участие щитовидной железы в развитии патологических процессов в стрио-паллидарной системе. Известно, что паллидум уже в нормальном мозгу содержит много солевых отложений. С дегенеративными изменениями в паллидарной системе нередко сочетается и гипофункция паращитовидных желез. Гиперфункция паращитовидных желез, в свою очередь, всегда имеется при остеофиброзе и тесно связана с порэнцефалией (В.Н.Русских, 1959).

При многих нервных заболеваниях наблюдается декальцинация костей, но ей не всегда придают должное значение, считая ее врожденным дефектом построения скелета или результатом слабости и гипотонии мускулатуры. При оценке костной структуры и содержания в крови остеотропных гормонов В.А.Клименко и др. (1991) выявили в 89% случаев ДЦП структурные нарушения кости, различные формы остеопорозов. Ими установлена прямая зависимость между частотой этих нарушений и клинической формой паралича. Авторы особо подчеркивают роль роста уровня гидрокортизона и снижения соматотропного гормона.

В.В.Русских (1959) указывал на нередкое сочетание внутриутробного поражения двигательных отделов мозга (нисходящих двигательных систем и передних рогов) и надпочечников. Им же описаны изменения в нервной системе в виде перерождений задних и боковых столбов спинного мозга при сахарном и несахарном диабете, двигательных систем при аддисонизме, недоразвитие переднебоковых столбов и ассоциативных и проекционных волокон при микседеме и изменений подкорковых ганглиев при базедовой болезни.

Наблюдения В.В.Русских перекликаются с данными шведских неврологов, которые в 1985 г. сообщили о первых положительных результатах лечения болезни Паркинсона пересадкой хромаффинной ткани надпочечников в стриатум (E.O.Backlund et al., 1985). Речь идет о нейротрансплантации, которая во всех развитых странах превратилась в специальный раздел реконструктивной нейрохирургии. В качестве источника дефицитного медиатора используют фетальную нервную ткань, культуру нейронов, трансфицированные линии фибробластов, миобластов и даже клетки дрозофилы (В.С.Репин, Г.Т.Сухих, 1998). В настоящее время изучение функций мозга и лечение многих заболеваний нервной системы уже невозможно представить без нейротрансплантации. Это направление лидирует по числу публикаций, катализируя появление новых идей и технологий (T.B.Freeman et al., 1995; G.Nikkah et al., 1994). Пересадка эксплантатов эмбрионального мозга перепела в развивающийся мозг цыпленка сейчас используется для изучения видовых автоматических навыков и поведения. Открыты стволовые клетки нервной системы и неизвестные ранее гены и рецепторы, опосредующие регенерацию ганглиев головного и спинного мозга. Беспрецедентные возможности открываются в нейрохирургии для пересадок клеток нервной пластинки эмбрионов, полученных на стадиях образования первых сомитов. Такие ранние эмбриональные клетки развивающейся нервной системы обладают высокой агрессивностью в плане встраивания, рекапитуляции морфогенеза, а также способностью к длительному (более 1 года) выживанию в зрелой нервной ткани реципиента (K.Ushida et al., 1995).

В.И.Цымбалюк и соавт. (1994) провели трансплантацию эмбриональной мозговой ткани 16 больным 2,5-14 лет (12 мальчиков и 4 девочки) с апаллическим синдромом: полным – у 9, неполным – у 7 чел. После операции в сроки от 6 мес. до 3 лет отмечено улучшение состояния у 12 больных, у 4 больных состояние не изменилось. Авторы отметили улучшения как в двигательной, так и в психической сфере. Мышечный тонус снизился у 8 больных, у 9 больных наросла двигательная активность (уменьшился парез, улучшилась координация, у 3 больных заметно нормализовалось выполнение тонких движений). После этой операции у 4 больных уменьшилась частота и выраженность эпилептических припадков, а у 1 – припадки исчезли. Уменьшилась агрессивность у 1 ребенка, улучшилось глотание – у 1, появилось жевание – у 1. Отмечена положительная динамика психических расстройств: более спокойными после операции стали 6 детей, улучшился сон – у 6, улучшилось внимание – у 4, стали узнавать родителей – 2, выполнять инструкции – 1, произносить слова – 1, стала более внятной речь – 2 больных.

Большие надежды на пересадку эксплантатов эмбрионального мозга возлагаются и в ДЦПологии, но об успехах говорить еще рано. В.П.Берснев и соавт. (1994) провели трансплантацию эмбриональной ткани нервной системы 17 больным 2,5-17 лет с выраженными двигательными нарушениями травматического, воспалительного или сосудистого генеза с эпилептическим синдромом. Авторы отметили “определенную положительную динамику” в отношении имевшихся ранее у больных двигательных нарушений: нарастание мышечной силы, уменьшение спастичности, увеличение объема движений, снижение частоты эпилептических припадков. Следует добавить, что в настоящее время в трансплантологии остро встает проблема пересадки фетальных тканей, контаминированных микроорганизмами, вирусами и особенно прионами (В.С.Репин, Г.Т.Сухих, 1998).

По данным L.A.Papile et al. (1978), при внутриутробной гипоксии наиболее тяжелые расстройства наблюдаются в области III желудочка. Здесь наиболее часто возникают стазы, тромбозы и обширные кровоизлияния. О важной роли нарушений в области III желудочка мозга при патологии гипоталамо-гипофизарной зоны хорошо известно.

Гипоксия, вызванная расстройством микроциркуляции, является пусковым механизмом каскада патофизиологических изменений эндокринной, метаболической природы, которые приводят вначале к анаболическим, а затем к катаболическим процессам (В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978). Отсюда, кстати, становятся понятными сочетанные нейроэндокринные и костно-мышечные нарушения, наблюдаемые при ДЦП. К тому же, гипоталамическая недостаточность является нередким маркером и стволовой заинтересованности.

Степень гипоксии, ее продолжительность в определенной последовательности сказываются на компенсации и декомпенсации нарушенных функций и морфологическом субстрате патологии; последовательность этих изменений прослеживается на структуре и функции желез внутренней секреции.

При гипоксии заметно снижается функциональная активность щитовидной железы. Так, Surks (1966 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978) обнаружил уменьшение содержания три- и тетрайодтиронина в ткани железы. Е.Д.Колпаков, Н.В.Лауэр (1949 – цит. по: В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978) основной причиной пониженного синтеза тиреоидных гормонов при гипоксии считают недостаточное образование тиреотропного гормона в гипофизе.

G.J.Hausman, R.Watson (1994) на гипофизэктомированных зародышах свиней получили данные о роли тироксина в развитии мышц. Удаление гипофиза на 50-й день беременности вызывает остановку развития мышц. Из всех гормонов только имплантация пролонгированного Т3 восстанавливала нормальное развитие конечностей. Отсутствие гипофиза вызывало резкое уменьшение развития капилляров в мышцах, не влияя на синтез ДНК, число миоцитов, количество фибрилл в мышцах. Т3 восстанавливал капилляроснабжение развивающихся мышц.

В исследованиях И.Л.Брин, К.В.Машилова (1996) выявлены особенности гормонального статуса, регулируемого гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой у детей с церебральными параличами, особенно при тяжелых, спастических формах, проявляющиеся повышением АКТГ, кортизола и пролактина, достигающие максимальных значений у больных с катехоламинергической нейромедиаторной недостаточностью. Нормализующее влияние малых доз накома на клинические и эндокринологические показатели свидетельствует, по мнению авторов, о гипофункции гипоталамической дофаминергической сети у обследованных больных. Дефект в одной из важнейших нейромедиаторных систем они считают патогенетическим фактором развития заболевания с системными проявлениями.

О.В.Акимовым (1991) описан случай возникновения ДЦП на фоне имевшегося у ребенка синдрома Фара. S.J.Gaskill, A.E.Merlin (1993) указывают, что болезнь Фара (семейная кальцификация базальных ганглиев) на самом деле представляют собой группу заболеваний с различными клиническими и генетическими нарушениями, которые характеризуются одной общей чертой – кальцификацией базальных ганглиев.

По мнению ряда авторов (И.Л.Брин, К.В.Машилов, 1996; А.М.Журавлев с соавт., 1986), часто встречающиеся у больных ДЦП ожирение, нарушения трофики кожи, остеопороз, дистрофия мышц, снижение иммунитета к инфекционным заболеваниям, сердечно-сосудистая патология и др. могут быть в какой-то мере объяснены высоким содержанием АКТГ и кортизола. Терапия накомом (62,5 мг/сут однокр. утром) 14 детей 10-16 лет сопровождалась нормализацией массы тела, улучшение трофики кожи, рентгенологическое улучшение структуры костной ткани, повышение устойчивости к простудным заболеваниям, улучшение показателей ЭКГ и состояния психоэмоциональной сферы (И.Л.Брин, 1990; И.Л.Брин, К.В.Машилов, 1996).

Очевидно, влияние вегетативных нарушений на другие структуры и системы организма, а также на клиническое течение и результаты терапии детского церебрального паралича и других неврологических заболеваний существует и требует адекватной оценки.

§11. Апоптоз при ДЦП и другой патологии мозга. В последние годы для решения вопросов теории и практики неврологии, в целом, и ДЦПологии, в частности, привлекается механизм запрограммированной или физиологической смерти нейрона, отличающейся от некроза, – апоптоз (греч. apo – отделение + ptosis – падение).

На сегодняшний день известны 3 вида смерти клеток: некроз, апоптоз и конечное дифференцирование (R.Paus et al., 1995). Апоптоз – активная самодеструкция (а не дистрофия, как перед некрозом) клеток без характерной для некроза воспалительной реакцией. Конечное дифференцирование, по-видимому, одной из форм апоптоза (A.Tapia, 1992).

Наиболее хорошо изучены механизмы некротической смерти клеток мозга. Экспериментальные исследования, проведенные на моделях острой фокальной ишемии мозга у животных (A.M.Buchan et al., 1993; D.W.Choi, 1992; M.A.Fisher, 1991), показали, что самыми эффективными направлениями предотвращения некроза являются торможение высвобождения глутамата во внеклеточное пространство, применение антагонистов глутаматных рецепторов, активация тормозной (ГАМК- и глициновой) нейротрансмиссии, использование модуляторов обмена окиси азота (NO).

Апоптоз – универсальное явление происходит не только в нейронах, но и различных соматических клетках (Г.Н.Крыжановский, 1997). Генетически обусловленная гибель клеток встречается в любом многоклеточном организме. Она выявлена у растений, среди многих беспозвоночных и позвоночных животных и играет важную роль на различных этапах онтогенеза. Изучение этого процесса – актуальная задача современной биологии и медицины, к которой с каждым годом обращается все больше и больше исследователей (С.С.Лагучев, 1963; Г.Д.Бердышев, 1968; А.В.Балахонов, Т.Н.Пескова, 1982; Структурные…, 1987; Р.К.Данилов, 1996; А.П.Хохлов, 1996; Г.Н.Крыжановский, 1997; А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998; R.A.Lockshin, 1975; J.F.R.Kerr et al., 1979; A.Wyllie et al., 1980; G.R.Brewton, J.A.MacCabe, 1988; D.Vaux et al., 1994 и мн. др.).

Известно, что в нормальном многоклеточном организме ежедневно гибнут миллионы клеток. Гибель клеток вызывается или случайными по отношению к программе индивидуального развития нормального организма причинами (повреждение физическими или химическими агентами) или в результате предопределенного действия генетических факторов. Первый вид смерти клеток можно назвать случайной смертью, второй – генетически обусловленной, апоптозом. В нормальном организме генетически обусловленную смерть клеток часто нелегко отличить от случайной смерти. Случайная смерть поражает клетки отдельной особи без всякого выбора, беспорядочно. Определенная клетка может умереть, а может и не умереть на данной стадии развития организма. Генетически же обусловленная смерть обязательно поражает клетку на данной стадии нормального онтогенеза, причем у всех особей данного вида. Таким образом, последний вид смерти клеток характеризуется определенной пространственной локализацией гибнущих клеток, строгой приуроченностью к данной стадии онтогенеза нормального организма, специфическим, всегда одинаковым для рассматриваемой клетки механизмом гибели (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). Поэтому биологическое значение апоптоза заключается в постепенном и медленном избавлении от “ненужных” в функциональном отношении на данный момент клеток (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998).

И.И.Мечников, А.О.Ковалевский, Ван Рисс и другие исследователи (цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977) описывали и подвергали тщательному микроскопическому исследованию явления гибели клеток, разрушения целых тканей и органов при нормальном развитии личинок насекомых и амфибий, эмбрионов позвоночных и т.п. Однако первый, кто обратил внимание на большую роль этих регрессивных изменений в нормальном индивидуальном развитии организмов, собрал и классифицировал примеры этих, – как он их назвал, – биоредуктивных процессов, был М.С.Мильман. В 1900 г. он посвятил описанию этих биоредуктивных процессов книгу “Ueber die Ursache des Alters”, а в последующие годы – ряд работ (М.С.Мильман, 1922, 1926 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). Регулярность, с которой наступает гибель клеток в нормальном организме, побудила М.С.Мильмана выделить специальный раздел патологии – биопатологию, основную задачу которой он видел в изучении всех регрессивных явлений, происходящих в нормальном организме. Им выделены три вида биоредуктивных процессов: 1 пластическая атрофия – изменения формы тканей без явных изменений их функций; 2 гистогенетическая атрофия, сопровождающаяся изменением функций; 3 “некротизирующая атрофия”, характеризующая старение клетки: все виды дегенерации, вплоть до смерти клетки. Между этими формами атрофии существуют многочисленные переходы: гистогенетическая и дегенеративная формы обычно связаны и с пластическими изменениями, и при пластической атрофии могут наблюдаться дегенеративные изменения. М.С.Мильман подробно описывает морфологию гибели клеток в течение биоредуктивных процессов. Основную причину возникновения таких процессов ученый видит в нарушении пищевого и кислородного питания центральных, удаленных от периферии ткани клеток или частей клеток и тканей, в их голодании. Это голодание наступает в результате роста клеток, тканей и организмов, увеличивающего их размеры и ухудшающего условия снабжения кислородом и питательными веществами. К биоредуктивным явлениям он относит также массовую гибель клеток в различных органах и тканях человека при старении.

В 1922 г. медицинский факультет Гейдельбергского университета учредил специальную премию за разработку темы “Гибель клеток в течение жизненного процесса”. Эта премия была присуждена Эрнсту Максу за работу “О гибели клеток в ходе нормального развития позвоночных” (E.Max, 1926). Автор обнаружил и изучил гибель клеток у эмбрионов многих классов позвоночных, в том числе и человека. Гибель клеток постоянно наблюдалась в том или ином локусе ткани зародышевых листков на строго определенной стадии развития эмбрионов. Выделена гибель клеток, которая наблюдалась у всех изученных эмбрионов всех классов позвоночных, и гибель клеток, свойственную только эмбрионам известного класса. В работе подробно описаны морфологические изменения ядра гибнущих клеток и цитоплазмы, обсуждаются некоторые механизмы гибели клеток. Чтобы клетка погибла, не обязательно действие внешних факторов. В большинстве случаев клетки гибнут от причин, заложенных в самой клетке. Однако автор указывает на некоторые внешние факторы, приводящие клетки к гибели (голодание, давление окружающих тканей). Он указывает, что отмирание клеток в нормальном организме эмбриона необходимо для нормального процесса развития.

Генетически обусловленная гибель клетки – растянутое во времени событие. Оно имеет начало, середину и конец процесса. В нем различают периоды обратимых повреждений, агонии (повреждение необратимо, некоторые функции клетки сохраняются), собственно смерти и некроза. Морфологические изменения гибнущей клетки определяются типом клетки, стадией смерти, ее конкретными причинами и механизмами (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977).

Особенно большую роль апоптоз играет в эмбриогенезе, когда важно постепенно избавляться от выполнивших свою функцию клеток, а активное фагоцитирование с развитием реакции воспаления может нарушить созревание плода. (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998). Обзор процессов смерти клеток в развивающихся эмбрионах позвоночных сделан Glucksmann (1951 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). Он показал, что дегенерация клеток важна не только при регрессии переходных структур эмбриона, но и при миграции, инвагинации, выпячивании, сепарации частей эмбриона, при закрытии и открытии трубок, образовании полостей. Автор сделал вывод, что генетически обусловленная гибель клеток – важная составная часть морфогенеза многоклеточных организмов.

Апоптоз активно включается в развитие той или иной морфофункциональной системы организма. Наиболее ярко это можно продемонстрировать на примере созревания иммунной системы. На начальном этапе все иммунокомпетентные клетки проходят “обучение” в тимусе и лимфатических узлах, при этом каждый клон клеток приобретает способность распознавать определенный антиген. В ходе этого процесса возможно “патологическое научение” с последующим распознаванием антигенов своего организма как чужеродных и формированием иммунного ответа на них. В данном случае апоптоз является защитным механизмом, уничтожающим ставшие опасными клетки. В то же время лимфоцитарные клоны, распознающие антигены, не встречающиеся в течение жизни человека, не имеют функционального значения и апоптозируют (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998).

Постоянно совершающаяся смерть клеток играет большую роль и в поддержании клеточного гомеостазиса тканей и органов взрослого организма. Известно, что взрослый организм в течение длительного периода находится в устойчивом состоянии, которое выражается в сохранении количественного постоянства определенных клеточных структур путем замены погибших клеток вновь образующимися. В организме многоклеточных животных все клетки по способности к делению можно разделить на два класса: способные делиться (заменимые) и неделящиеся (постмитотические, незаменимые). Во взрослом организме млекопитающих животных происходит непрерывная гибель делящихся популяций клеток во многих тканях. Помимо этого, апоптоз активно включается в процессы уничтожения клеток, подвергшихся мутации; в большей степени это относится к активно делящимся тканям (кроветворная, лимфатическая система и др.) (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998).

Хотя в центральной нервной системе, мозговом веществе надпочечников, слюнных железах, печени, поджелудочной железе, коже, сухожилиях, мышцах, хряще, костной ткани высших животных (в частности, млекопитающих) митотическое деление не происходит или идет в незначительной степени, это не означает, что в этих органах и тканях сформировавшегося организма нет гибели клеток (М.А.Воронцова, Л.Д.Лиознер, 1955; С.С.Лагучев, 1963). Гибель клеток, хотя и в незначительных размерах, идет непрерывно. В результате масса и функции указанных органов в старом организме снижаются, количество клеток уменьшается (Б.Стреллер, 1964). Этому способствуют изменения гормонального фона, нервнотрофической регуляции и другие факторы, возникающие в стареющем организме (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977).

В геноме любой клетки присутствуют гены, реагирующие на действие индукторов и ингибиторов апоптоза и, соответственно, являющиеся активаторами и блокаторами этого процесса (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998). Геном, стимулирующим синтез внутриклеточных протеаз и вследствие этого индуцирующим апоптоз, является p53 (Y.Enokicdo et al., 1996; A.Maccaya, 1996). Факторами, инициирующими апоптоз, являются возрастание экспрессии генов – индукторов апоптоза (или угнетение генов-ингибиторов) либо повышенное поступление кальция внутрь клетки. Клеточная мембрана при этом остается сохранной. Несмотря на внешнюю сохранность мембраны митохондрий, нарушаются окислительно-восстановительные процессы, в основном, за счет блокирования 1 митохондриального комплекса (V.P.Skulachev, 1996). Результатом описанных выше процессов является возрастание синтеза протеаз, которые начинают постепенно расщеплять внутриклеточные структуры. Действие протеаз основано на медленном расщеплении субмембранных и цитоплазматических микрофиламентных и микротрубочных структур, а также на фрагментации ДНК. От мембраны клетки отщепляются небольшие везикулы, наполненные содержимым цитоплазмы (митохондрии, рибосомы и др.), окруженные мембранным липидным бислоем. Данный процесс осуществляется довольно медленно и отличается от неспецифического действия кальцийзависимых протеаз, заключающегося в тотальном разрушении белковых клеточных структур. Клетка, соответственно, уменьшается в объеме и сморщивается. Отщепившиеся везикулы поглощаются соседними клетками. Ядро сморщивается на завершающих стадиях процесса, Хроматин частично конденсируется, что говорит о сохранной активности ряда участков ДНК. Апоптоз возникает в нормальных условиях в развивающейся нервной системе и заключается в уменьшении размеров клетки, конденсации ее цитоплазмы и органелл, фрагментации ДНК, появлении выпячиваний и секвестрации тела клетки на так называемые апоптозные тельца. Последние отторгаются или подвергаются фагоцитозу соседними эпителиальными клетками и мононуклеарными фагоцитами без развития воспалительной реакции и формирования соединительной ткани, что позволяет сохранить структуру органа (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998). В фагоцитозе не участвуют полиморфно-ядерные лейкоциты – и в этом еще одно отличие апоптоза от некроза. Фагоцитированные тельца быстро разрушаются лизосомальными ферментами, активность которых резко возрастает. Функциональные элементы клетки, находящейся в состоянии апоптоза, не разрушаются, а поглощаются другими клетками и могут использоваться дальше. Генами – активаторами апоптоза при заболеваниях нервной системы являются также Bax, Bcl-xS, c-fos, c-jun и p75NGFR (A.Sancar, 1995). Апоптоз в этом случае также вызывается активированными внутриклеточными протеазами.

Апоптоз участвует в поддержании стационарного состояния тканей, он усиливается при атрофиях, обусловленных снижением содержания в крови тропных гормонов (Структурные…, 1987). Стимулируют апоптоз следующие факторы (А.П.Хохлов, 1996; Г.Н.Крыжановский, 1997): продуцируемый Т-лимфоцитами гамма-интерферон, TNF (фактор некроза опухолей), вырабатываемый астроцитами и макрофагами, интерлейкин-1, продукты распада сфингомиелина, фосфатазы, дефосфорилирующие белки и др. Велика роль апоптоза на ранних этапах онтогенеза. Так, Г.Н.Крыжановский (1997) считает, что биологическое значение этого феномена также заключается в том, что, благодаря ему, в раннем онтогенезе осуществляется своеобразный клеточный отбор для элиминации ненормально развивающихся и дедифференцированных нейронов для формирования полноценной нервной системы, т.е. клетки-мишени в значительной мере определяют характеристики иннервирующего их нейрона.

Своевременная и запрограммированная гибель клеток имеет важное значение в морфогенезе (А.В.Балахонов, Т.Н.Пескова, 1982). По данным А.А.Маниной (1964), начало специфической дифференцировки в гистогенезе нервной ткани относится к числу наиболее уязвимых и сопровождается массовой гибелью малодифференцированных нервных клеток. Но биологический смысл запрограммированной гибели остается пока все-таки мало понятным, хотя данный феномен, как считают А.П.Хохлов (1996), Г.Н.Крыжановский (1997), Oppenheim (1985 – цит. по: Р.К. Данилов, 1996), не относится к патологическому. Таким путем в пренатальном периоде (а частично и в постнатальном) выбраковываются 3-5% нервных клеток, имеющих метаболические дефекты (D.Vaux et al., 1994).

Апоптоз обнаруживается при разнообразных формах патологии нервной и других систем, и число таких форм увеличивается (Г.Н.Крыжановский, 1997). Травмы, гипоксия, частые судорожные припадки, нейроинфекционные заболевания и др. факторы могут значительно ускорить реализацию программы клеточной смерти (А.П.Хохлов, 1996). Выраженный апоптоз имеет место при ишемических повреждениях миокарда и мозга, при действии эндогенного глютамата на нейроны в условиях нарушения их торможения, при действии некоторых нейротоксинов, при постишемических реперфузиях, при вирусных повреждениях иммуноцитов и других клеток. Апоптоз особенно выражен при рентгеновском облучении эмбриона (Г.Н.Крыжановский, 1997). Под действием этих факторов процесс гибели нервных (и других) клеток может перейти в широкомасштабный, и тогда большие группы клеток могут утратить жизнеспособность (D.Vaux et al., 1994). Процесс может быть пролонгированным и в некоторых случаях продолжаться много лет (А.П.Хохлов, 1996). Это иллюстрируется результатами наблюдений W.F.Windle (1971) и R.E.Myers (1979) за развитием обезьян, перенесших интранатальную гипоксию. Даже через 8-10 лет у подопытных животных продолжало регистрироваться постепенное исчезновение нервных клеток в различных отделах нервной системы, особенно в III и IV слоях коры постцентральной извилины.

Среди заболеваний нервной системы особую роль апоптоз играет в развитии церебральных дегенераций, к которым можно, с известными оговорками, отнести и детский церебральный паралич. По мнению А.П.Хохлова (1996), процесс гибели нервных клеток может продолжаться в течение длительного времени, постепенно формируя картину детского церебрального паралича.

Триггерные факторы апоптоза ЦНС сегодня изучены недостаточно. Предполагаются влияние нейротропных, персистирующих внутриклеточно вирусов; нарушение считывания генетической информации; воздействие индукторов апоптоза. Все эти факторы пока еще не получили достаточного подтверждения.

Общим для всех дегенеративных заболеваний ЦНС является снижение устойчивости нервных клеток к стимуляторам апоптоза – эксайтоаминокислотам, вирусным белкам или ионам кальция. Однако цепь событий, приводящих к апоптозу, имеет существенные различия при разных заболеваниях.

Бòльшая часть исследований по проблемам апоптоза убеждает в том, что гибель клеток в эмбриогенезе (и не только в нервной ткани), вызывается не внешними по отношению к организму причинами, а внутренними (А.В.Балахонов, Т.Н.Пескова, 1982). Р.К.Данилов (1996) полагает, что причиной гибели нейронов является некий периферический фактор, и допускает, что структура гибели нейронов может включать несколько уровней. В частности, нельзя не учитывать явления, которые характерны для нервной трубки вообще. Так, гибель нейронов имеет место и в развитии коры большого мозга, где более вероятной гипотезой, объясняющей ее, является допущение существования временных нейронов, формирующих структуру, напоминающую кору рептилий, что является примером филоэмбриогенезов по А.Н.Северцеву.

Феномен избыточности взаимодействующих элементов и селекции аксонов необходим для поиска мишеней в процессе образования связей. При этом прецизионность связей обеспечивается происходящим во время критических периодов отбором функционально значимых связей из большого числа избыточных (Е.В.Максимова (1990).

Гибель клеток совпадает с периодом завершения миграции, пролиферации и началом тканеспецифической дифференцировки нервных элементов. Последняя, пишет он далее, выражается в виде синтеза специфических белков нейрона, ростом и формированием дендритов и аксонов. Наиболее ранимыми считаются клетки в период синаптогенеза, т.е. установления контактов – и не только с мишенями, но, вероятно, и с другими клетками (Р.К.Данилов, 1996). Об этом свидетельствуют работы, в которых в нейрогенезе показана роль не только эфферентных, но и, – что важно! – афферентных контактов (T.J.Cunningham, 1982). Это лишний раз подчеркивает, что ограничение притока афферентации на раннем и позднем этапах эмбриогенеза (но также и в постнатальном развитии) приводят к гипопластическим и гипотрофическим последствиям в соответствующих отделах головного мозга и к изменениям, захватывающим основную массу нервной ткани (Я.И.Ажипа, 1990).

Запрограммированная гибель наблюдается в развитии как нервной, так и в скелетной мышечной тканей, но в первой гибель значительнее, чем во второй. Клетки предетерминированы к ней не жестким образом, а должны получить сигнал к выполнению программы гибели незадолго до срока ее реализации (G.R.Brewton, J.A.MacCabe, 1988). Часть явлений, лежащих в основе гибели нейронов, объясняется существованием гетерохронии в развитии двух тканевых систем, характеризующихся структурно-функциональным единством в дефинитивном состоянии.

Еще в 60-е гг. XX в. некоторые исследователи высказывали мысль о том, что смерть клетки в процессе старения представляется как целесообразный физиологический акт, а не как результат каких бы то ни было случайных событий. Anderson (1960 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977) полагал, что в неразмножающихся клетках могут существовать гены-самоубийцы, которые вызывают гибель клеток на определенном этапе развития организма, а данные об изменении генетического аппарата клеток, подверженных генетически обусловленной гибели, получил биолог Weber (1965 – цит. по: Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977).

Согласно концепции J.P.Hrachovec (1966, 1971), клетки освобождают вещества, которые репрессируют биосинтез белка на уровне трансляции. Автор назвал их трансляционными репрессорами и полагал, что эти репрессоры белковой либо полипептидной природы, или же это низкомолекулярные вещества, соединенные с белками или полипептидами. Накапливаясь, они прекращают рост и деление клеток, вызывают их старение и гибель.

В настоящее время уже доказано, что процесс апоптоза находится под генетическим контролем. Генетически обусловленная гибель некоторых клеток вызывается сигналом, который включает внутриклеточный механизм смерти. Сигналы могут действовать или прямо (на гены), или косвенно (на клеточные органоиды, в том числе на лизосомы), но во многих случаях апоптоза действия какого-либо сигнала не выявлено (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977). В 1988 году D.Vaux et al. (1994) идентифицировали ген, депрессия которого приводит к выработке специфического белка, разрушающего ДНК клетки и запускающего апоптоз.

В клетке существуют гены, которые предупреждают и подавляют осуществление программы смерти с помощью трофических факторов роста, повышающих жизнеспособность нейрона (Г.Н.Крыжановский, 1997). Этот эффект реализуется, вероятно, с помощью снижающей апоптоз протеинкиназы-С и увеличивающей продолжительность жизни клеток тирозинкиназы. Антагонистами гена p53 по действию на апоптоз являются ген Bc12, локализованный на хромосоме 18, а также bcl-XL и гены, кодирующие супероксиддисмутазу типов 1 и 2 (СОД1 и СОД2) (A.Sancar, 1995). Возможными механизмами действия протеина Bc12 являются ингибирование кальцийзависимых внутриклеточных протеаз, а также стабилизация клеточных мембран (H.Hockenbery, 1990). Согласно другим данным (N.Bredesen, 1994), протеин Bc12 инактивирует свободные радикалы, а также перекисное окисление липидов; данной способностью обладают также СОД1 и СОД2.

Запускаемая “суицидными” генами программа смерти клетки реализуется через внутриклеточные белки-танатины, выступающие в роли патотрофогенов; т.е. апоптоз принципиально отличается от некроза как причинами возникновения, так и механизмами реализации, на основании чего в последние годы и предпринимаются попытки разработки патогенетической терапии и профилактики. Вопрос о терапии этого вида трофической патологии только ставится, поскольку патотрофогены до недавнего времени были неизвестны, и само понятие патотрофогенов только введено. Современные данные о роли транспортной РНК в процессах регуляции синтеза белков и нуклеиновых кислот позволяют думать, что эти соединения играют основную роль в явлениях генетически обусловленной гибели клеток (Б.Ф.Ванюшин, Г.Д.Бердышев, 1977).

В нормальной неделящейся клетке репрессируются все вырожденные антикодоны, за исключением одного, носителем которого является нормальная для данного органа тРНК, а гибель постмитотических клеток происходит в результате “ошибок” репрессии и дерепрессии “вырожденных” тРНК (B.L.Strehler, 1966).

При различных патологических процессах гибель нейронов может быть отсрочена и даже предотвращена, если клетки подвергаются действию веществ, блокирующих синтез белка и РНК, т.е. в условиях, когда угнетаются образования каких-то патологических белков-убийц (killer proteins). Эффективное протективное и лечебное действие в случаях гибели нейронов по типу апоптоза оказывают НТФ (нейротрофические факторы), эффекты которых реализуются через модуляцию генетического аппарата. Кроме этого, некоторые НТФ могут оказывать влияние и на дегенеративные процессы, развертывающиеся по другой, отличной от апоптоза, программе (Г.Н.Крыжановский, 1997).

Имеется много типов генетически обусловленной гибели клеток (С.С.Лагучев, 1963). Не исключено, считают Б.Ф.Ванюшин и Г.Д.Бердышев (1977), что каждый тип характеризуется своим, строго специфичным механизмом гибели. В то же время могут существовать некоторые общие механизмы или блоки механизмов, по крайней мере, на определенных этапах смерти клетки. Ясно одно, продолжают авторы: “этиология и патогенез” генетически обусловленной гибели клеток так же разнообразны, как разнообразны, например, механизмы мутаций. Повреждения могут захватывать не только пути белкового обмена, но и углеводного, жирового и т.д.

Таким образом, апоптоз является результатом действия отдельной функциональной системы, включающей в себя гены-индукторы апоптоза (гены “клеточной смерти”), с реализацией через цитотоксические сигналы, цитотоксические рецепторы при сохранности специфических клеточных протеаз. При этом реализуется следующий механизм умирания клетки (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998): 1 поступление индукторного сигнала; 2 активация определенных генов (в первую очередь p53) и синтез специфических протеаз; 3 разрушение цитоскелета; 4 формирование и отпочковывание везикул, окруженных мембраной; 5 фрагментация ДНК, затем сморщивание ядра; 6 поглощение везикул и остатков клетки соседними клетками и тканевыми макрофагами без развития воспаления и соединительнотканного замещения.

На сегодняшний день выявлен ряд веществ, способных активировать или замедлять развитие апоптоза. Индукция апоптоза может осуществляться при воздействии как внешних, так и внутренних факторов, приводящих к возрастанию входа кальция внутрь клетки, а также к повышению экспрессии или развитию мутации генов-активаторов апоптоза.

Как основные индукторы апоптоза нейрона, в настоящее время рассматриваются такие типовые патологические процессы, как эксайтотоксичность и окислительный стресс (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998; А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998).

Особое значение придается возможностям использования в целях терапии ингибирования или активации этого вида смерти клеток. Предотвратить апоптоз, указывает А.П.Хохлов (1996), современная медицина, несмотря на обширный арсенал лекарственных средств, еще не в состоянии. Автор считает, что проводить терапию апоптоза целесообразно по трем направлениям: 1 подавлять процесс апоптоза; 2 проводить коррекцию нарушенных обменных процессов (патогенетическая терапия); 3 устранять факторы, стимулирующие апоптоз (профилактика); фармакология апоптоза делает только первые шаги.

Следует сказать, что накопленный в этой области уникальный клинический и научный опыт А.П.Хохлова намного опережает научный поиск многих ученых. А.П.Хохлов, борясь с нередко огульной и некомпетентной критикой, с огромным трудом пробивает дорогу своему лечебному методу. Вспоминается знаменитое высказывание Макса Планка: “Новые научные идеи входят в жизнь не благодаря триумфу победителей над оппонентами, не благодаря возможности видеть старые вещи по-новому, а благодаря Дарвиновскому отбору и естественному вымиранию поколения ученых, сопротивляющихся новым идеям. Новое юное поколение приходящих ученых получает эти идеи с молоком матери”. Хочется надеяться, что недоброжелательная критика в адрес “слишком поспешившего вырваться вперед коллеги” не приведет к мораторию на новое лечение, и сработает правило, что в науке остаются имена оптимистов и первопроходцев, а не всезнающих и осторожных скептиков. В каждом поколении врачей находится, по образному выражению В.С.Репина и Г.Т.Сухих (1998), “горстка отважных первопроходцев”, которые с риском для собственной карьеры превращают новые идеи в клиническую реальность. Лечебная тактика должна быть более гибкой и прагматичной, чем абстрактная гиппократовская формула “не навреди”.

Большинство из теоретически возможных способов предотвращения апоптоза, считают Е.И.Гусев, В.И.Скворцова и др. (1997), относятся к методам будущего – генной терапии (транскрипции регулирующих молекул, использованию блокирующих апоптоз генов), а также торможению синтеза и активности расщепляющих ДНК ферментов. Современные представления о механизмах гибели нейронов позволяют разрабатывать абсолютно новые терапевтические направления (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998): 1 антиэксайтотоксические препараты (антагонист NMDA-рецепторов – рилузол); 2 антиоксиданты; 3 новые блокаторы Ca2+-каналов; 4 нейротрофические факторы; 5 антиапоптотическая терапия; 6 генная инженерия. В частности, использование НТ (нейротрофических факторов) является обоснованным по ряду причин (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998): 1 различные НТ тормозят развитие апоптоза и способствуют выживанию нейронов in vitro; 2 НТ обладают антиоксидантной активностью; 3 НТ стимулируют образование Ca2+-депонирующих белков.

Показано (A.Tapia, 1992), что такой препарат, как флупиртин, в эксперименте снижает уровень апоптоза нейрональной культуры. Препарат является неопиатным центрально действующим анальгетиком с миорелаксирующими свойствами. Анальгетический эффект обусловлен стимуляцией ГАМК-рецепторов и антагонизмом с NMDA-рецепторами. Снижение уровня апоптоза при этом может быть связано с блокадой NMDA-рецепторов и препятствием проникновению кальция внутрь клетки. Показано, что флупиртин не только воздействует на уровне рецепторов, но и повышает экспрессии гена Bc12, ингибирующего апоптоз, и стимулирует синтез глутатиона, который является универсальным внутриклеточным антиоксидантом.

С учетом роли свободных радикалов в развитии апоптоза ведутся активные поиски веществ, способных препятствовать их токсическому воздействию на клетку. К сожалению, несмотря на хороший эффект этих препаратов в культуре клеток, их применение в клинике пока не оправдало ожиданий.

Препаратами, оказывающими косвенное угнетающее действие на апоптоз, являются также ингибиторы моноаминоксидазы типа B и агонисты дофаминовых рецепторов. Особенностью этих препаратов является то, что они предположительно не включаются в механизмы окислительного стресса и, возможно, оказывают нейропротективное действие при ряде церебральных дегенераций. L-депренил (селегилин, юмекс), блокатор моноаминоксидазы типа B, увеличивает выживаемость клетки культура стриатума при превентивном применении. R.Wu с соавт. (1996) показали, что селегилин сам обладает способностью связывать гидроксильные радикалы и таким образом предотвращает развитие окислительного стресса или ослабляет его выраженность. Помимо этого, в экспериментах (W.G.Tatton, 1996) селегиллин повышал экспрессию матричной РНК ФРН и BDNF. Несмотря на противоречивые мнения о биохимическом субстрате протективного действия селегилина, важно, что прием данного лекарственного препарата, вероятно, замедляет прогрессирование БП (болезни Паркинсона) и снижает дозу L-ДОФА.

Фармакологическое действие агонистов дофаминовых рецепторов основано на стимуляции только постсинаптических стриарных рецепторов. Как и селегилин, агонисты дофаминовых рецепторов не повышают степень перекисного окисления липидов и, возможно, вызывают нейротрофический эффект (D.Bravi et al., 1996; T.Fukuda et al., 1996); механизм этого процесса в настоящее время до конца не выяснен.

Важным фактором, препятствующим развитию как апоптоза, так и некротических изменений, является усиление нейротрофического обеспечения мозга. В ряде экспериментальных работ (Г.Н.Крыжановский, В.К.Луценко, 1995; M.D.Linnik et al., 1993 и др.) обнаружено, что в механизмах гибели нейронов значительное место занимают не только абсолютное увеличение количества нейротоксических веществ, но и дефицит нейротрофических влияний. Нейротрофины в зрелых нейронах вызывают спраутинг и арборизацию отростков, активацию генов, блокирующих программу клеточной смерти, нормализуют внутриклеточный гомеостаз Са2+. В связи с этим, перспективным направлением нейропротективной терапии может быть раннее назначение препаратов с выраженным трофическим действием (Е.И.Гусев, В.И.Скворцова и др., 1997; A.M.Davies, 1988).

Многие структурные изменения ткани мозга при различной патологии возникают в процессе пре- и раннего постнатального развития под воздействием различных факторов. Определенный вклад в развитие соответствующих отклонений вносят нарушения системы нейротрофинов, в частности, фактора роста нервов (ФРН). ФРН представляет собой нейропептид, не только обусловливающий выживание зрелых нейронов центральной и периферической нервной системы, но и контролирующий направленный рост и ветвление нервных окончаний и установление межнейрональных контактов в процессе эмбрионального и раннего постнатального развития (R.Levi-Montalchini, 1987; S.Rabizadeh et al., 1993). Нейротрофические факторы играют существенную роль в индукции или торможении апоптоза (И.В.Дамулин, В.И.Скворцова, 1997; А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998). Так, ФРН тормозит апоптоз при нейродегенеративных заболеваниях (M.Deshmukh et al., 1996). S.Katoh с соавт. (1996) указывают на то, что при воздействии ФРН на культуру клеток крысиной феохромоцитомы PC12 возрастают экспрессия гена BC12, являющегося ингибитором апоптоза, степень и скорость дифференциации олигодендроглиальных клеток и одновременно уменьшается конденсация хроматина в PC12-клетках. Это свидетельствует о том, что ФРН реализует свое действие как непосредственно, так и через генетические механизмы индукции апоптоза. Сходное действие на апоптоз оказывают также мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) и инсулинозависимый фактор роста (A.deLuca et al., 1996; J.W.McDonald et al., 1996). В противоположность этому, такие цитокины, как человеческие интерфероны гамма и альфа, а также фактор некроза опухоли альфа (ФНО альфа), предположительно оказывают стимулирующее апоптоз действие (J.R.Lazutka, 1996).

Перспективными являются эксперименты с использованием ФРН как ингибиторов апоптоза. На ряде нейрональных клеточных культур показано, что введение ФРН перед индукторами апоптоза, совместно с ними или сразу после них препятствует развитию дегенеративных изменений в клетке (M.Deshmukh et al., 1996). В других экспериментах установлено, что в нейронах, не получавших ФРН, начинали развиваться апоптозные явления (S.Katoh et al., 1996). Осуществлены первые попытки клинического использования ФРН, но из-за выраженных побочных эффектов их применение невозможно (H.P.Hammes et al., 1995).

Уже сейчас раскрытие некоторых механизмов апоптоза позволило в эксперименте разработать пути предотвращения программированной смерти нейронов: активацию антиапоптозных генов, блокаду ферментов, расщепляющих ДНК ядра, применение трофических факторов и факторов роста (K.Matsushita, 1996; I.Johansson, 1996; P.Schubert, 1996 – цит. по: И.В.Дамулин, В.И.Скворцова, 1997). Перспективным является так называемый метод “вирусного вектора”. В ДНК вируса с инактивированными патогенными свойствами и сохранной белковой капсулой, что обусловливает его способность проникать в определенные клетки, встраиваются гены-ингибиторы апоптоза. При проникновении в клетку вирус начинает размножаться, вследствие чего начинают функционировать и гены-ингибиторы апоптоза (А.М.Коршунов, И.С.Преображенская, 1998).

Но, с другой стороны, указывает Г.Н.Крыжановский (1997), нельзя исключить, что именно нарушение апоптоза закладывает патологию нервной системы взрослого организма вследствие наличия в ней в свое время неэлиминированных неполноценных нейронов, нейронов с измененной функцией, образующих аномальные связи либо оказывающихся предрасположенными к патологическим процессам. Поэтому перед тем, как разрабатывать и внедрять терапию апоптоза, необходимо экспериментально выяснить, обратимо или необратимо повреждается клетка при включении программы этого своеобразного “цитосуицида”.

По мнению А.М.Коршунова и И.С.Преображенской (1998), изучение и расшифровка механизмов апоптоза являются одним из актуальных направлений современной медицинской науки. Наряду с исследованием патогенетических и морфологических особенностей, можно ожидать прогресс в непосредственном поиске веществ, воздействующих тем или иным образом на гены-регуляторы апоптоза. Врачам и особенно неврологам важно знать патофизиологические особенности апоптоза при различных дегенеративных заболеваниях и иметь представления о различных путях терапии. Последнее особенно актуально, поскольку некоторые лекарственные средства могут угнетать или усиливать апоптоз и тем самым усиливать или замедлять прогрессирование болезни.

В антенатальном онтогенезе и раннем постнатальном развитии индуктором апоптоза, наряду с другими факторами, может являться ограничение притока афферентации, являющейся источником трофических стимулов как для развивающийся, так и уже зрелой ЦНС. Это также подтверждается имеющимися фактами значения сенсорного притока как организатора процессов созревания нервной системы, ее морфогенеза и трофического обеспечения (Я.И.Ажипа, 1990), дефицит которого приводит к невозможности образования временных связей и вызывает деструктивные изменения в нервных клетках (которые на уровне ЦНС, вероятно, можно охарактеризовать как прогрессирующую деафферентационную энцефалопатию. – И.С.). Таким образом, непрерывный приток информации является главным условием существования и развития нервной системы (Г.И.Косицкий, 1977). По мнению Т.Н.Осипенко (1996), для формирования человеческих функций, кроме биологических предпосылок врожденных особенностей и уровня зрелости нервной системы, необходим своевременный поток информации от внешних объектов и рецепторов собственного организма в виде импульсов, идущих в ЦНС по восходящим афферентным путям. Эта система афферентации играет важную роль в становлении двигательных, психоречевых, эмоционально-волевых функций в процессе предметной деятельности и общения ребенка с окружающим миром.

Импульсация, поступающая в нейрон, из какого бы источника она ни исходила, для нейрона является афферентной стимуляцией, выключение которой приводит к деафферентации нейрона и представляет собой, по существу, денервационный синдром (Г.Н.Крыжановский, 1997). В клинике под деафферентацией подразумевают синдромы, возникающие при выпадении афферентной стимуляции с периферии. К ним относятся нарушение чувствительности и деафферентационные нарушения локомоции. (Это позволяет расценивать прогрессирующую энцефалопатию, закономерно имеющуюся при ДЦП, как признак сохраняющегося влияния патогенетического (этиологического?) фактора в виде персистирующей деафферентации. – И.С.). Г.И.Косицкий (1977) считает, что выявляемое морфологами отмирание нервных клеток с возрастом представляет собой атрофию от бездействия, т.к. любая структура в организме, выключенная из функции, обречена на дегенерацию, и в наибольшей степени это можно отнести именно к нейронам центральной нервной системы. В условиях обыденной жизни часть из них не функционирует в полной мере. Именно они обречены на дегенеративное перерождение. Предупредить его может лишь интенсивная функция (Г.И.Косицкий, В.М.Смирнов, 1970).

§12. Окислительный стресс и другие биохимические факторы, вызывающие патологию нервной системы. Достижением фундаментальных нейробиологических наук является открытие единых механизмов повреждения нейрона при различных патологических состояниях – это эксайтотоксичность (от англ. excite – возбуждать) и окислительный стресс. В рамках теории эксайтотоксичности развиваются и аргументируются представления о том, что избыточное высвобождение возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамата и аспартата) является ключевым звеном патогенеза многих заболеваний ЦНС, в том числе и перинатальных энцефалопатий и детского церебрального паралича, и обусловливает запуск биохимических реакций, ведущих к деструкции мембраны нервных клеток (Е.И.Гусев, 1992; D.W.Choi, 1988).

Особая опасность развития оксидантного стресса центральной нервной системе определяется значительной интенсивностью окислительного метаболизма в мозге. Мозг человека, составляющий 2% от общей массы тела, утилизирует 95% всего потребляемого О2. Интенсивность потребления О2 нейронами в десятки раз превышает таковую других клеток тканей (350-450 мкл О2 на 1 г ткани мозга в 1 мин при 70-90, 1,6-2,4 и 9-24 мкл О2 на 1 г ткани в 1 мин, соответственно, для сердца, скелетной мускулатуры и фагоцитирующих лейкоцитов).

При изучении повреждающих воздействий на ЦНС большое внимание уделяется липидному обмену. Это связано, прежде всего, с тем, что в нервной ткани, по сравнению с другими тканями, самое высокое содержание липидов, особенно фосфолипидов. Мозг содержит огромное количество липидов (50% сухого вещества), ненасыщенные связи которых являются субстратом для перекисного окисления липидов. Фосфолипиды составляют более половины всех липидов нервной ткани (Н.П.Таранова, 1988). Жирнокислотный состав фосфолипидов в значительной степени влияет на особенности строения и функционирования мембран: короткоцепочные насыщенные кислоты и полиненасыщенные жирные кислоты способствуют их лучшей проницаемости, а длинноцепочные насыщенные жирные кислоты обеспечивают плотность упаковки липидного бислоя. Альфалипопротеиды плазмы являются основной транспортной формой доставки полиненасыщенных жирных кислот в мозг. Основную часть фосфолипидов мозга составляют длинноцепочные полиненасыщенные жирные кислоты двух эссенциальных классов – омега-6 и омега-3 (W.E.Connor et al., 1990). Эти кислоты являются незаменимыми для млекопитающих, так как у последних в тканях отсутствуют дельта-12 и дельта-15-десатуразы, необходимые для синтеза линолевой и линоленовой кислот (W.K.Yamanaka et al., 1981). Они играют особую роль в фосфолипидах мембран, обусловливая многие свойства последних: являются структурными элементами мембран и определяют вариации мембранных свойств и функций, включая текучесть, проницаемость, поведение мембранно-связанных ферментов и рецепторов (M.A.Crawford, T.Frankel, 1975). Кроме того, кислоты этих классов играют важную роль в ряде биологических функций, так как они являются предшественниками многих биологически активных соединений, включая не только не только простагландины, но и гидрокситетраеновые кислоты, лейкотриены и липоксины.

Мозг наиболее богат полиненасыщенными жирными кислотами С22:6 и омега-3 (M.L.Gard et al., 1990; J.M.Naughton, 1981; D.A.Van Dorp, 1975). Установлено, что С22:6 и омега-3 являются важными компонентами синаптических мембран и фоторецепторов сетчатки (W.E.Connor et al., 1990). Показано, что эндотелиальные клетки ГЭБ могут захватывать эссенциальные кислоты из циркуляции, превращать их в формы, которые наиболее эффективно утилизируются нервной тканью (W.E.Connor et al., 1990). Липидные компоненты непосредственно включаются в структуры мозга, и их избыток или недостаток может приводить к нарушению его функционирования.

Кроме этого, ряд свободнорадикальных соединений участвует в процессах нейрорегуляции, в частности, NO. Дополнительным фактором риска развития окислительного стресса является большое количество аскорбата (в ткани мозга в 100 раз больше, чем в крови, в ликворе в 10 раз больше, чем в плазме), который при определенных концентрациях из антиоксиданта превращается в прооксидант и активирует неферментативные процессы перекисного окисления липидов.

Активность антиоксидантных систем в мозге – каталазы, глутатионпероксидазы – значительно ниже, чем в других тканях, что еще больше повышает риск развития окислительного стресса в центральной нервной системе. Нарушение в любом из комплексов митохондриальной дыхательной цепи может приводить к усиленной генерации радикалов О2 и развитию окислительного стресса в нервной ткани (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996). Митохондриальные нарушения могут развиваться в результате мутаций митохондриальной ДНК токсического генеза (A.H.Shapira, J.M.Cooper, 1992; N.B.Hattori et al., 1991). Помимо дыхательной митохондриальной цепи, в норме образование свободнорадикальных интермедиатов О2 происходит в ЦНС при различных ферментативных реакциях, аутоокислении моноаминов, синтезе простагландинов, лейкотриенов. Большинство этих ферментативных реакций являются Са2+-зависимыми, поэтому любое увеличение содержания внутриклеточного Са2+ может приводить к усилению образования интермедиатов О2. В ЦНС основным пусковым механизмом оксидантного стресса является возбуждение Glu-рецепторов, при этом ионотропные рецепторы регистрируют поступление внеклеточного Са в клетку, а метаботропные стимулируют высвобождение внутриклеточного Са из клеточного депо. К известным Са-зависимым процессам относятся образование арахидоновой кислоты под действием фосфолипазы А, окисление ксантина с участием ксантиноксидазы, синтез NO при активации NO-синтазы.

Состояние оксидантного стресса в ЦНС может быть вызвано не только активацией окислительных процессов, но и угнетением или дефектностью антиоксидантной системы защиты. При этом могут быть заинтересованы как ферментные, так и неферментные антиоксиданты. Кроме самих интермедиатов О2, усиливать эксайтотоксический эффект могут другие метаболиты: например, биоактивный липид-медиатор, участвующий в сигнальной трансдукции нервных клеток (N.G.Bazan, 1993), – фактор активации тромбоцитов (ФАТ) стимулирует высвобождение Glu из пресинаптических окончаний, арахидоновая кислота тормозит обратный захват Glu астроглией (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996), а также ионный дисбаланс в нервной ткани (C.W.Olanow, 1993). Получены данные, свидетельствующие о связи эксайтотоксического повреждения нейронов со свободными радикалами и ФАТ. В патологии нервной системы процессам ПОЛ (перекисного окисления липидов) отводится определенная роль, особенно при таких заболеваниях, как ишемический инсульт, рассеянный склероз, боковой амиотрофический склероз, гипоксическая энцефалопатия и др. (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996; Л.Л.Прилипко, 1982; Л.И.Рейхерт, 1990; Н.П.Таранова, Н.С.Неелова, 1986; S.C.Vasdev et al., 1989). Имеются данные о влиянии уровня ПОЛ на тяжесть эпилептических приступов у детей (А.М.Коровин и др., 1991), роль ПОЛ отмечена в патогенезе синдрома Туретта и деформирующей мышечной дистонии (Е.С.Бондаренко и др., 1993).

Р.Х.Шариповым (1994) изучено состояние липидной пероксидации в эритроцитах у 66 недоношенных детей с перинатальными повреждениями ЦНС. Их них 12 детей были условно здоровыми, а остальные 54 – с перинатальными повреждениями ЦНС. Состояние липидной пероксидации в эритроцитах оценивали по следующим показателям: степени гемолиза эритроцитов до (механический гемолиз) и после инкубации в физиологических условиях in vitro (перекисный гемолиз), содержанию малонового альдегида (МА), коэффициенту МА/перекисный гемолиз, интенсивности деградации МА, соотношению деградации МА/содержание МА, антиокислительной активности. У одной части недоношенных с перинатальными повреждениями ЦНС, по сравнению с данными условно здоровых недоношенных, были снижены обменные процессы в мембранах: перекисный гемолиз, процент прироста гемолиза, соотношение деградации МА/содержание МА и повышены концентрация МА и соотношение МА/перекисный гемолиз. У другой части детей были повышены механический гемолиз и концентрация МА, снижены процент прироста гемолиза и соотношение деградации МА/содержание МА, что свидетельствует о разбалансировке показателей ПОЛ.

Изучение транспорта серосодержащих аминокислот, необходимых для синтеза глутатиона – одного из основных компонентов антиоксидантной системы, показало, что сам глутатион и его аналоги способны связывать транспортные белки и нарушать поступление цистеина в клетку. Ингибирование синтеза глутатиона является одной из причин оксидантного стресса с последующим апоптозом клеток. Этот механизм повреждения является следствием эксайтотоксического действия Glu и имеет значение при острой и хронической патологии ЦНС (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996).

В настоящее время накоплено большое количество данных, свидетельствующих о токсическом влиянии на нервную ткань избытка нейротрансмиттеров, в том числе катехоламинов, высвобождающихся из нейронов в эктрацеллюлярное пространство при различных патологических состояниях. Принимая во внимание нейрохимические, электрофизиологические и другими путями полученные данные, свидетельствующие о том, что норадренергические системы оказывают дезингибирующее (растормаживающее) влияние на ткань ЦНС путем торможения тормозных ГАМК-интернейронов в различных церебральных структурах (А.С.Батуев, О.П.Таиров, 1978; E.Roberts, 1974), облегчающее влияние на спинальные мотонейроны, а также на связь норадреналина с возбуждающими аминокислотами на рецепторном уровне, есть основания предполагать участие катехоламинов, в частности, норадреналина, в эксайтотоксических механизмах гибели двигательных нейронов (В.П.Бархатова и др., 1996). Возбуждающие нейротрансмиттеры могут приводить к гибели нервной ткани путем избыточной активации возбуждающих рецепторов на дендросомальной поверхности нейронов (J.W.Olney, 1988).

По одной из гипотез патогенеза БАС, дефицит L-аргинина является ведущим звеном в цепи метаболических расстройств, приводящих к гибели мотонейрона (И.А.Завалишин, 1996). При этом особая роль отводится свободнорадикальному соединению окиси азота – NO, синтез которой из L-аргинина происходит под действием NO-синтазы. Последняя активируется Са2+-зависимым кальмодулином при возбуждении NMDA-рецепторов Glu. NO является представителем нового класса нейромодуляторов, и значение ее неоднозначно. Будучи сигнальной молекулой, NO участвует в процессах памяти, мышления. Защитная роль NO проявляется при формировании нитрозониума иона NO+, который связывает регуляторный NMDA-рецептор, тем самым, уменьшая его возбудимость и эксайтотоксические явления, – на этом основано лечебное действие нитропрепаратов (J.M.Langrehz et al., 1993). С другой стороны, NO, будучи свободнорадикальным соединением, цитотоксична и инициирует ряд радикальных цепных реакций. Более того, комплекс NO с супероксид-анионом О-2 – пероксинитрит ONOO- – способен блокировать тирозинкиназу, входящую в активный центр нейротрофических факторов (W.M.Kavanaugh, L.T.Williams, 1994). Этот механизм повреждения может иметь значение при нейродегенеративных заболеваниях, таких как БАС, болезнь Альцгеймера (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996). Нельзя исключить его и при детском церебральном параличе – нозологии, частично развивающейся по законам нейродегенераций.

В настоящее время большинство исследователей высказывают мнение о включении феномена эксайтотоксичности в патогенез поражения мозга при ишемии, церебральных дегенерациях, а также, возможно, в патогенез вирусных и прионовых энцефалитов (Z.H.Qin, Y.Wang, T.N. Chase, 1996). При вирусных энцефалитах возможна и прямая индукция апоптоза вирусными протеинами (K.Miller, 1992). Молекулярные механизмы при этих заболеваниях пока недостаточно изучены. Предполагается, что нейроны под воздействием вирусных белков вырабатывают факторы, активирующие NMDA-рецепторы (G.Savio, 1993; H.Ushijima, 1993); таким образом, эксайтотоксичность в этом случае реализуется опосредованно.

Одним из начальных звеньев в цепи биохимических нарушений является дестабилизация клеточных мембран и встроенных в них рецепторов. На моделях экспериментальной церебральной ишемии показана важная роль глутаматных NMDA-рецепторов во включении нейрохимических механизмов острого нарушения мозгового кровообращения (H.B.Verheul, 1994).

Показано, что эксайтоаминокислоты глутамат и аспартат (Glu и Asp), основные возбуждающие аминокислоты пирамидного тракта и интернейронов, в определенных условиях могут становиться эксайтотоксинами. В зависимости от уровня Glu и Asp в синаптической щели, эксайтотоксичность может вызывать острую гибель нейрона по типу некроза (ишемия, гипогликемия, травма) или медленно прогрессирующую дегенерацию постсинаптического нейрона (болезни Альцгеймера и Паркинсона, хорея Гентингтона, возможно, БАС, ДЦП) по типу апоптоза. Если при острой патологии ЦНС ведущим фактором в развитии “глутаматного каскада” является выход избыточного количества Glu из поврежденных нейронов, то при нейродегенеративных заболеваниях отмечается блок активного захвата нейротрансмиттера, нарушение его утилизации в астроглии или синтез эндогенных эксайтотоксинов – агонистов глутамата, способных вызывать перевозбуждение Glu-рецепторов постсинаптических мембран (M.P.Mattson, R.E.Rudev, 1993; D.Sauer, G.E.Fagg, 1992; M.P.Heyes, A.Lackner, 1991).

Glu осуществляет свое возбуждающее действие, по крайней мере, через три типа рецепторов, описываемых как каинатные, квисквалатные и NMDA по типу миметического действия возбуждающих рецепторы агонистов (J.C.Watkins, H.J.Olverman, 1987). К настоящему времени NMDA-рецептор хорошо исследован (M.L.Mayer, G.L.Westbrook, 1987). NMDA-рецепторы вовлекаются в механизмы формирования следов памяти, по-видимому, участвуя в процессах длительной постсинаптической потенциации синапсов (E.W.Harris et al., 1984). Длительная потенциация приводит к таким нейрохимическим и функциональным изменениям нервных клеток, что после краткой интенсивной стимуляции проводящих путей увеличенные синаптические потенциалы могут сохраняться длительное время (недели, месяцы) без поддерживающей активации синаптической передачи (G.Lynch, M.Baudry, 1984). MNDA-рецепторы участвуют в процессе созревания и развития нервных клеток (I.A.Pearce et al., 1987). Эксайтотоксическое повреждение может развиваться и при отсутствии повышения содержания Glu и Asp в синаптической щели в случае нарушения метаболизма нейрона, изменения функционального состояния Glu-рецепторов, энергетического дефицита. Существование множественных изоформ NMDA-рецепторов в различных областях ЦНС, а также наличие нескольких активных и модулярных мест связывания рецепторного комплекса могут объяснять избирательность поражения популяций нейронов при нейродегенеративных заболеваниях и медленных инфекциях, хотя механизм повреждения единый – эксайтотоксичность.

Получены данные о диагностической и прогностической значимости высоких титров аутоантител к глутаматным рецепторам при эпилепсии (S.A.Dambinova et al., 1994). В исследованиях Е.И.Гусева и соавт. (1996) установлена связь между существенным повышением титров аутоантител к NMDA-рецепторам в сыворотке крови и тяжестью состояния больного в первые часы развития острой ишемии. Снижение его на протяжении первых суток было сопоставимо с благоприятным прогнозом течения острой ишемической болезни в ближайшие 2-3 нед. В случаях летального исхода отмечено опережение резкого снижения титров аутоантител к NMDA-рецепторам. А.А.Скоромец и соавт. (1997) выявили закономерные различия значений титров аутоантител к NMDA-рецепторам у больных в остром периоде острого нарушения мозгового кровообращения по типу геморрагии и по типу ишемии. Возможно прогностическое значение этого параметра и при перинатальных церебральных ишемиях, в том числе и при последующем формировании детского церебрального паралича.

По данным P.Ascher, L.Nowak (1986), NMDA-рецептор связан с кальциевым каналом, и его возбуждение повышает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Основой эксайтотоксичности является нарушение проницаемости ионотрофных рецепторов, регулирующих содержание Ka, Na, Cl и Ca во вне- и внутриклеточном пространстве, в результате воздействия возбуждающих нейротрансмиттеров – аминокислот Glu и Asp. Результатом активации ионотрофных рецепторов (наиболее часто – рецепторов к N-метил-D-аспартату, NMDA-рецепторов) приводит к усилению поступления внеклеточного Ca2+ в клетку и его высвобождение из внутриклеточных депо, что активирует все Ca2+-зависимые ферментные системы в клетке (протеиназу C, калпаин 1, ксантиноксидазу, фосфолипазу, NO-синтазу, эндонуклеазы). Низкий уровень Ca2+-депонирующих белков в нейронах способствует нарастанию концентрации внутриклеточного Ca2+ и развитию патологических реакций, приводящих к гибели клетки (Y.Hatanaka et al., 1996; N.V.Jonston, 1994; J.W.Olney, 1994; D.D.Schoepp, A.I.Sacaan, 1994).

Активность Ca2+-зависимых ферментных систем приводит к усилению образования АМК (активных метаболитов кислорода) и развитию окислительного стресса (N.Sanfeliu, 1990; A.Tapia, 1992; C.M.Waters, 1996). Помимо эксайтотоксической активации, усиленному образованию АМК способствуют нарушение митохондриального окисления, ионный дисбаланс в нервной ткани, нарушения антиоксидантной системы. Возможная кумуляция со временем АМК и постепенное развитие их повреждающего развитие имеют особое значение для нейродегенеративных заболеваний (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998).

Важной особенностью функционирования глутаматокальциевого каскада является формирование множественных кольцевых связей. Так, развитие оксидантного стресса, продукция метаболитов кислорода и вторичных продуктов перекисного окисления липидов поддерживают и усиливают эксайтотоксичность. Глутаматная эксайтотоксичность поддерживается и активируется микроглией, которая в условиях острой ишемии начинает усиленно синтезировать лиганды для глутаматных рецепторов, прямые цитокины (протеазы, лизоцимы, супероксидный анион), цитокины, окись азота, тем самым, принимая участие в механизмах клеточной смерти (Е.И.Гусев и др., 1996). Поэтому эксайтотоксичность и окислительный стресс являются взаимосвязанными процессами.

Свободнорадикальные соединения способствуют блоку обратного захвата Glu, инактивации Glu-переносчиков. Астроглиальный белок – переносчик CLT-1 наиболее чувствителен к действию пероксида водорода (H2O2), гидроксильного радикала (OH+) и пероксинитрита (ONOO), образующегося в результате взаимодействия супероксидного радикала аниона (O2*) и окиси азота (NO*). Пероксинитриту отводится основная роль в блоке тирозинкиназы, входящей в активный центр рецепторов к нейротрофическим факторам, что было показано in vitro и на животных (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998).

Основным результатом эксайтотоксичности и окислительного стресса являются нарушение фосфорилирования белков и блок SH-групп с последующей их инактивацией, гидроксилирование оснований ДНК, ее фрагментация, а также развитие перекисного окисления липидов и дестабилизация клеточных мембран. С изменением фосфорилирования цитоскелетных белков связывают нарушения аксонального транспорта, особенно медленного антеградного и быстрого ретроградного (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1998).

По гипотезе M.Beal с соавт. (1993), в основе медленной эксайтотоксическай гибели нейронов при дегенеративных заболеваниях нервной системы лежит дефект энергетического метаболизма в митохондриях. Отсроченное начало и медленное прогрессирование нейродегенеративных заболеваний авторы объясняют тем, что генетически обусловленный дефект энергетического метаболизма начинает проявлять свое повреждающее действие только после присоединения эффектов нормального старения, заключающихся в прогрессирующем снижении с возрастом активности ферментов, участвующих в митохондриальном транспорте электронов, а также в нарастании процессов окислительного повреждения митохондриальной ДНК. Селективное повреждение определенных нейронных популяций, в свою очередь, может быть связано с рядом факторов – тканевой специфичностью изоэнзимных форм комплексов дыхательной цепи, различной метаболической активностью нейрональных систем, степенью притока возбуждающих нейротрансмиттеров, количеством и типом их рецепторов, гомеостазом кальция и уровнем антигипоксантов.

Знание механизмов повреждения ЦНС, в частности, путей формирования окислительного стресса, позволяет разрабатывать новые фармакотерапевтические подходы к лечению неврологических заболеваний. К таким препаратам относятся (G.Bensimon et al., 1994; A.A.Boldyrev et al., 1994; D.W.Choi, 1995; R.D.Issels et al., 1988; S.A.Lipton, P.A.Rosenberg, 1994):

1. антиоксиданты и их предшественники (супероксиддисмутаза, карнозин, ацилцистеин, эмоксипин, альфа-токоферол);

2. ингибиторы ферментов (аллопуринол – ингибитор ксантиноксидазы, депренил – ингибитор МАО-В, нитро-L-аргинин – блокатор NO-синтазы);

3. хелатные соединения для связывания ионов металлов (купренил);

4. антагонисты Glu и различных участков Glu-рецепторов (рилузол);

5. антагонисты ионов Са и блокатора Са-каналов (нимопидин);

6. ростковые факторы (трансформирующий ростковый фактор – transforming growth factor, фактор роста нервов (ФРН) – nervev growth factor (NGF), цилиарный трофический фактор – ciliary nerve trophic factor (CNTF).

Однако все перечисленные препараты имеют ограниченный спектр действия, в связи с чем поиск эффективных антиоксидантов, проникающих через ГЭБ, является актуальной проблемой лечения оксидантного стресса при патологии ЦНС (И.А.Завалишин, М.Н.Захарова, 1996).

Установлено (B.P.Yu, 1995), что физиологически значимым антиоксидантом является мелатонин. Полагают (B.P.Yu, 1995), что модуляторами его функций являются свободные радикалы, т.е. речь идет о полезной биологической роли свободных радикалов, которая в течение многих лет практически исключалась. Влияние свободных радикалов на гормональные процессы расширяет их физиологические значение. Это подтверждается тем, что некоторые перекисные соединения азота являются вторичными мессенджерами, участвующими в различных клеточных функциях.

§13. Диспроприоцепция и патология ЦНС. Многие специалисты в области ДЦПологии пишут и говорят о необходимости восстановления нормального проприоцептивного афферентного притока к структурам ЦНС, важность которого трудно переоценить. Потоки сенсорных импульсов играют решающую роль в организации онтогенеза нервной системы вплоть до лежащих в его основе процессов нейронного уровня. Доказано, что избыточность сенсорного притока способна вызвать акселерацию, а сенсорная депривация – дезинтеграцию нейроонтогенеза, особенно на ранних стадиях онтогенетического развития.

И.М.Сеченовым (1886), П.К.Анохиным (1968), Л.А.Орбели (1962) выдвинуто положение, что становление и развитие движения происходят в процессе самого движения (выделено мной. – И.С.). Пути обратной связи от соматических рецепторов – мышечных веретен, сухожильных органов Гольджи и суставных рецепторов проводят наиболее важную информацию о параметрах текущего движения. Эти пути формируют окончания на различных уровнях ЦНС вплоть до коры. Показано, что наиболее эффективными стимулами для нейронов моторной коры являются разряды проприоцепторов при активном движении конечностей (R.B.Daroff, 1974; R.Porter, M.Lewis et al., 1972) или при нарушениях этого движения (А.С.Батуев, О.П.Таиров, 1978). Широко известно крылатое выражение Тиссо (1781 – цит. по: Я.И.Ажипа, 1990): “Воздействие любого лечебного средства может быть заменено соответственно подобранным упражнениям, но ни одно из лечебных средств не может заменить действие движений” (выделено мной. – И.С.).

Гиподинамию (в том числе и паралитическую. – И.С.), указывают Ж.Ж.Рапопорт с соавт. (1983) и Г.В.Фетисов (1982), следует рассматривать как один из наиболее отягощающих факторов, тормозящий физическое развитие детей. По мнению А.А.Заварзина (1950), существование нервной системы без мышечной не оправдано (выделено мной. – И.С.). Это фундаментальное положение нередко игнорируется в неврологии, при лечении ДЦП и других неврологических – и не только! – заболеваний, хотя из него следует и важнейший для построения лечебно-реабилитационных программ вывод – восстановление функционирования нервной системы без улучшения функций мышечной системы бесперспективно.

С одной стороны, физическая нагрузка – наиболее управляемый фактор внешней среды. Но при этом очень важно использовать физические нагрузки, адекватные возрасту и возможностям больного ребенка и уровню готовности его организма. Необходимо учитывать не только достигнутый уровень зрелости (функциональной готовности), но и “зону ближайшего развития” (Л.С.Выготский, 1963 – цит. по: Г.П.Юрко, О.В.Силина, 1989), чтобы насильственно не ускорять, но и не тормозить его развитие.

В настоящее время одна из нерешенных задач в ДЦПологии – это разработка такого двигательного режима, который бы обеспечивал использование наилучшим образом (ограниченного) потенциала физических, психических и умственных возможностей больного ребенка. Если для здоровых детей оптимальной величиной двигательной активности считают 12-15 тыс. движений за дневное время пребывания в детском саду с энергозатратами 50-70% суточного расхода энергии (Г.П.Юрко, О.В.Силина, 1989), то для детей, больных детским церебральным параличом, такой режим не разработан. Положение осложняется тем, что, с одной стороны, вред гипокинезии бесспорен, а с другой стороны, при спонтанной двигательной активности больного ДЦП происходит еще большее закрепление существующего порочного двигательного стереотипа. Вопрос этот, несмотря на свою актуальность, весьма далек от своего решения, и тема эта еще ждет своего исследователя.

В этом плане представляет интерес работа, выполненная А.С.Семеновым и Б.Л.Жизневским (1994). Авторы исследовали динамику антителогенеза у 16 больных ДЦП в возрасте от 13 лет до 21 года в ходе курса восстановительной терапии с включением метода биомеханической динамической проприоцептивной коррекции (БДПК) при помощи устройства ЛК-92 “Адели”, основным принципом которой является изменение сложившегося патологического двигательного стереотипа путем нормализации афферентации, поступающей в ЦНС с проприоцепторов мышечно-суставно-связочного аппарата.

Показано, что у 7 больных с различной исходной тяжестью заболевания, проявивших под влиянием курса лечения методом БДПК положительную динамику с оценкой 2 балла (по трехбалльной системе), уровень выявляемых в сыворотке антител (АТ) к белкам альфа-2-GP, S-100 по классам G и M понижался вне зависимости от исходного уровня АТ. У 3 из этих больных понизился также уровень АТ к основному белку миелина (МВР) класса М, оставшийся стабильным у 4 больных.

У 1 больного, оценка эффективности терапии которого была неоднозначной. Отмечено общее понижение АТ к белкам альфа-2-GP и S-100 классов G и M, но ему сопутствовало повышение уровня АТ к МВР класса М.

Уровень АТ у 8 больных с менее выраженным эффектом терапии (1 балл) был понижен лишь по той или иной части спектра АТ при стабильности или повышении уровня АТ другой части спектра.

Уровень IgA к этим белкам несущественно отличался от нормы, а случаи его изменения не обнаруживали каких-либо клинических корреляций.

Важным является тот факт, что все изменения уровней выявляемых в сыворотке АТ коррелировали исключительно с динамикой состояния больного и не зависели от его исходного статуса, тяжести неврологической симптоматики, а также от первоначального уровня АТ (выделено мной. – И.С.).

Таким образом, эти результаты указывают на то, что у больных с поздней резидуальной стадией ДЦП улучшение их клинического состояния под влиянием терапии, включающей метод БДПК, сопровождается изменением уровня антител к белкам ЦНС S-100 и альфа-2-GP по классам IgG и IGM, а также к МВР класса М, что свидетельствует о необходимости дифференцирования патогенетического или гомеостатического значения выявляемых антител.

Осмысливая полученные результаты, А.С.Семенов и Б.Л.Жизневский делают несколько выводов: а изменение потока афферентной импульсации от проприоцепторов мышечно-суставно-связочного аппарата приводит к модуляции деятельности специфического звена иммунокомпетентной системы (ИКС) через центральные иммунорегуляторные механизмы ЦНС; б об участии нейроиммунных процессов в патогенезе поздней резидуальной стадии ДЦП; в о взаимосвязи между эффективностью терапии и динамикой антителогенеза у больных ДЦП независимо от исходного уровня выявляемых в сыворотке антител; г о возможности использования спектра антител как средства мониторинга эффективности терапии, в частности, метода БДПК.

По-видимому, пишет К.А.Семенова (1994), в случае применения БДПК массивный скорригированный афферентный поток, направленный на устранение патологических синергий, достигает в структурах ЦНС максимальной и оптимальной генерализации и позволяет реализоваться скрытым резервным возможностям и компенсаторным механизмам, что оказывалось невыполнимым при применении других методов воздействия на больного. В данном случае не являются исключением и центральные регуляторные структуры ИКС, нормализация деятельности которых сопровождается коррекцией гомеостаза организма.

Известно (Я.И.Ажипа, 1990; Г.Н.Крыжановский, 1997), что уровень восходящей афферентации является встроенным эндогенным механизмом развития мозга и его функциональных систем, детерминирующим многие стороны структурно-функционального созревания, что, бесспорно, связано с афферентным потоком трофических стимулов, которые определяют уровень обменных процессов вначале в телах нейронов, которым принадлежат афферентные аксоны, а затем в нейронах других популяций, прямо принимающих участие в осуществлении двигательных актов, и в нейронных популяциях, участвующих в организации и координации этих актов. По мнению И.А.Замбржицкого (1989), размеры тела нейронов и сложность нейронной организации находятся в прямой зависимости от числа системных влияний, т.е. от объема поступающей информации. Показано (О.В.Богданов, Т.П.Блинкова и др., 1972), что физиологическое выключение проприоцептивной и мышечной афферентной импульсации закономерно приводит к угнетению биопотенциалов мозга, что свидетельствует о ведущем значении указанной афферентной системы в обеспечении тонического возбуждения центральных нервных образований. Подтверждается известная мысль И.М.Сеченова о роли “темного мышечного чувства” (проприоцепции) в формировании деятельности центральной нервной системы. Л.А.Орбели (1955– цит. по: О.В.Богданов, Т.П.Блинкова, др., 1972) неоднократно отмечал, что афферентные импульсы с конечностей, непрерывно поступая в ЦНС, создают и поддерживают в ней уровень возбудительного процесса. В ряде работ (А.И.Ройтбак, 1955; Т.А.Степушкина, 1962 и др.), показано, что электрическая активность нервных центров в каждый конкретный период определяется взаимодействием афферентации, в частности, значением качества раздражения проприоцепторов. Эти и многие другие данные подтверждают заключение о том, что сенсорное поступление с проприоцептивного и мышечного аппаратов играет огромную роль в поддержании тонического возбуждения в ЦНС, особенно в период индивидуального развития.

Многочисленный экспериментальный материал свидетельствует, что на ранних этапах эмбриогенеза ведущей афферентацией, обеспечивающей функциональное созревание ЦНС и формирование интегративной деятельности являются сенсорные показания с мышечно-суставного аппарата, которые определяют формирование нейродинамических процессов в центральных нервных структурах. Данная сенсорная система существенным образом влияет и на функциональный гистогенез центральной нервной клетки, вызывая серьезные нарушения при ее созревании. Систематические наблюдения D.H.Barron (1948, 1956) привели его к заключению, что приток афферентации с мышц контролирует и направляет процесс появления новых нейронов из нейробластов.

В экспериментах О.В.Богданова, Т.П.Блинковой и др. (1972) показано, что на функциональный гистогенез нервных клеток влияет не только выключение сенсорного притока с рецепторной зоны, но и его ограничение. Ослабление афферентных импульсов с мышечно-суставного аппарата в центральные нервные образования приводит к задержке дифференциации цитоплазмы нейронов и некоторому росту ядер, который в нормальном эмбриогенезе прекращается в ранние сроки развития (М.В.Коваленкова, 1966).

Существует постоянная кольцевая зависимость между афферентацией, рецепцией и моторикой (в каждом движении – рецепция, в каждой рецепции – движение). В настоящее время нет сведений о более физиологическом методе стимуляции различных систем человеческого организма, чем мышечная деятельность. Влияние мышечной активности настолько глубоко, способно изменить активность генетического аппарата и биосинтеза белков (В.В.Фролькис, 1975). В свою очередь, показано (Г.Д.Бердышев, 1974; Г.Д.Бердышев и др., 1975), что нервная система свое регулирующее воздействие на функцию клетки и организма тоже может оказывать, помимо других возможных путей, и через генетический аппарат клетки. При этом такого рода влияние может осуществляться как через нормальный путь, так и, видимо, посредством прямого действия нервных импульсов. Совершенно очевидно, пишет Т.И.Серганова (1995), что в развивающемся организме ребенка перцептивная и двигательная афферентация является важнейшим эндогенным фактором развития мозга. А нормализация афферентного потока в ЦНС является важнейшим фактором, способствующим нормализации ее деятельности. Очень четко эта идея сформулирована А.Ф.Самойловым (1929 – цит. по: О.В.Богданов, Т.П.Блинкова, др., 1972), который подчеркивал, что мышцы также являются органами чувств, “воспитывающими” другие органы чувств и саму ЦНС.

Проприоцептивная импульсация играет ведущую роль в поддержании возбудимости гипоталамуса и коры мозга. Клинически и экспериментально доказано, что в ЦНС прекращению или ослаблению раздражения экстро- или интерорецепторов сопутствуют гипотрофические сдвиги в афферентных, центральных и эфферентных нейронах, а также в соответствующих исполнительных тканевых структурах, особенно при ослаблении не одного, а нескольких рецепторных полей. Ведущее значение в происхождении этих нарушений занимает ограничение двигательной активности. Особенно неблагоприятно действует сочетание общей гипокинезии с вынужденной позой и локальными мышечными нагрузками (В.С.Лобзин и соавт. (1979).

В целом роль мышечно-суставной рецепции в поражениях нервно-психической сферы представляет еще почти непочатое поле для клиницистов и физиологов (В.С.Лобзин и соавт., 1979).

Кроме этого, мышцы при сокращении действуют как мышечные насосы, оказывая давление на вены снаружи. Причем чем чаще и активнее движение, например, при ходьбе, тем эффективнее это “насосное действие”. A.A.Pollack и E.H.Wood (1949) обнаружили, что под влиянием даже одного только шага давление в венах уменьшается в 2 раза, а затем возвращается к первоначальному уровню, равному 90 мм рт. ст., со скоростью, зависящей от кровотока в этой конечности. Под влиянием повторяющихся движений, например, при ходьбе, венозное давление в стопе может понизиться приблизительно до 30-40 мм рт. ст., если только венозные стволы в бедрах и икроножных мышцах не успевают заполняться заново в промежутках между отдельными шагами. Сокращение мышц брюшного пресса ведет к вытеснению значительного количества крови из сосудов печени, кишечника и селезенки и т.д. Поэтому во время ритмичной нагрузки кровоснабжение намного увеличивается.

Разгрузка мозга от нормального притока афферентных сигналов может приводить к серьезным нарушениям нервной деятельности. В экспериментах на животных показано, что перерезка зрительных, слуховых, вестибулярных, обонятельных нервов и даже вагуса существенно не отражается на афферентной ретикулярной импульсации в кору головного мозга, в то время как устранение импульсов от кожи и мышц немедленно приводит к торможению ретикуло-кортикальных восходящих влияний.

Дефицит афферентной стимуляции ЦНС (который, возможно, является одним из периферических метаболических сигналов, запускающим апоптоз. – И.С.) сопровождается дистрофическими изменениями в виде физико-химических и структурных изменений субклеточных образований в нервной ткани головного, спинного мозга, центральных и периферических отделов вегетативной нервной системы, симпатической и парасимпатической ее части. В нейронах развиваются гипотрофические сдвиги, структурные деформации, катаболические процессы, разлаживаются биосинтез медиаторов нервного возбуждения, нарушаются взаимоотношения между нейронами и популяциями нейронов различных центральных и периферических нервных структур. Даже сроки миелинизации проводящих путей мозга, заложенные в программе индивидуального развития, могут быть сорваны при хроническом дефиците афферентации.

Ослабление стимуляции нервных центров с проприоцепторов мышц и вызванное этим ослабление нервных эфферентных влияний на сердце, сосуды, внутренние органы и железы внутренней секреции приводит к нарушению обмена веществ, отрицательно сказывающемуся на функциях жизненно важных органов. Еще И.М.Сеченов отмечал, что, помимо рефлекторной деятельности, нервная система выполняет функцию поддержания “анатомической, химической и функциональной целостности организма”. И.П.Павлов показал, что в регуляции деятельности внутренних органов весьма важной является роль центральной нервной системы. При этом предполагалось, что такие процессы, как “химический жизненный процесс каждой ткани регулируется в его интенсивности особыми центробежными нервами”.

Ученик И.П.Павлова – К.М.Быков (1947) обосновал и доказал принцип двусторонних связей между корой головного мозга и внутренними органами. Он привел доказательства того, что нервные влияния оказывают воздействие на самые интимные стороны жизнедеятельности организма и обмен веществ. В результате гипо- и/или деафферентации изменяются уровень АКТГ, кортизона, альдостерона и др. надпочечниковых стероидов, гормонов щитовидной и паращитовидной железы, инсулина, глюкагона, повышается мобилизация кальция из костной ткани. Происходят изменения белкового обмена в виде подавления анаболических процессов с постепенным нарастанием распада белковых структур и отрицательным азотистым балансом, повышением выделения с мочой продуктов азотистого обмена, увеличением интенсивности аутолиза тканей, появлением дисбаланса и уменьшением или увеличением содержания свободных аминокислот, снижением содержания белка в тканях. Нарушаются также липидный, углеводный обмен, меняется число эритроцитов, лейкоцитов. Снижается резистентность тканей, активируется фагоцитоз, происходят фазные изменения антителогенеза и др. Все эти нарушения находят отражение в морфологических изменениях тканевых образований, их трофического состояния. Почти во всех внутренних органах наблюдаются дистрофические изменения и склероз интерстициальной ткани. Эти изменения объясняют бездеятельностью клеток при недостаточной нервной и гуморальной стимуляции. Отмечают резкую депрессию репаративных процессов в цитоструктурах органов (т.е. нейроэндокринный и висцеральный статус приходит в соответствие с метаболическими потребностями мышечной системы. – И.С.). Д.С.Саркисов (Структурные…, 1987) подчеркивает, что …при интенсивной работе той или иной системы органов многие другие снижают интенсивность своего функционирования, …в одной и той же клетке адаптивная интенсификация выработки одних ферментов обязательно сопровождается ингибированием продукции других.

По мнению Ж.Ж.Рапопорта и Е.И.Прахина (1989), выявляемые у детей в ходе приспособления к новым условиям жизни те или иные психические, биохимические, иммунологические и функциональные изменения необходимо рассматривать не только как отклонение того или иного параметра от исходного состояния, но и как признак перехода на новый уровень жизнедеятельности, показатель мобилизации резервов и оценивать степень напряжения функциональных систем, величину “платы” за адаптацию. По аналогии с “синдромом полярного напряжения” В.П.Казначеева (В.П.Казначеев, 1984; В.Ю.Куликов, Л.Б.Ким, 1980), под которым он понимает качественно особое состояние, занимающее промежуточное положение между здоровьем и болезнью, можно ввести понятие “синдрома лечебного напряжения”, особенно при кинезиотерапевтических и других активирующих, апеллирующих к рефлекторной сфере, нагрузочных и энергозатратных – катаболических лечебных мероприятиях как “меру платы” за планируемый терапевтический результат. А ведь даже у здоровых детей, по сравнению со взрослыми, уровень функциональных резервов много ниже, и риск срыва адаптации весьма значителен (Ж.Ж,Рапопорт, Е.И.Прахина, 1989). Экстремальные лечебные, как и любые другие, нагрузки вызывают колоссальную перестройку в состоянии всего организма и приводят к нарушению гармоничной деятельности многих систем и органов по известному в физиологии принципу доминанты. И наиболее уязвимая при этом оказывается ЦНС. Очень часто лечение, особенно сверхдлительное или даже пожизненное, как при детском церебральном параличе, сопровождается состоянием хронического лечебного, “ятрогенного стресса” – как тут не вспомнить Ганса Селье. В то же время, истощение резервов гомеостазподдерживающих механизмов (независимо от причины. – И.С.) ведет к срыву адаптации и создает возможность развития болезни (В.П.Казначеев, С.В.Казначеев, 1986), в том числе и возможность ятрогенной “(пост)лечебно-(пост)реабилитационной болезни”. Ребенок с ДЦП, впрочем, как и с любой другой длительно существующей патологией, по-своему “гармоничен” и сбалансирован, и при лечении эту “гармонию” и этот баланс предстоит разрушить, чтобы создать “новую гармонию” и новый баланс.

Имеется много и других данных, свидетельствующих о том, что врожденная или приобретенная недостаточность афферентной сигнализации задерживает развитие и рост, морфофункциональное созревание и дифференцировку различных органов и систем организма на различных этапах онтогенеза (Я.И.Ажипа, 1990 и др.). Справедливо положение, высказываемое В.М.Угрюмовым с соавт. (Висцеральная патология…, 1975), что патология любого внутреннего органа не может рассматриваться оторвано от вовлечения в патологический процесс центральных, в частности, нервно-проводниковых и нейрогуморальных, регуляторных систем. Именно в этом аспекте – с позиций церебро-органного этиопатогенеза – должно быть пересмотрено и дополнено современное учение о патологии внутренних органов. Необходимо, пишут авторы далее, рассматривать любое поражение головного мозга как нарушение функции целостного организма с развитием комплексной патологии.

Известно, что между нейроном и иннервируемой им клеткой происходит постоянный обоюдный транссинаптический обмен трофическими факторами. Он осуществляется, благодаря двустороннему аксоплазматическому току (Я.И.Ажипа, 1990; Г.Н.Крыжановский, 1995, 1997). По образному выражению Galambos (цит. по: В.В.Дергачев, 1977) мозг подобен огромному клубку микроскопических червей, ни на минуту не прекращающих своего движения. Клетки нейрона, пишут Р.Н.Глебов и Г.Н.Крыжановский (1978), подобны так называемой бессмертной амебе Гартмана: если у амебы постоянно ампутировать кусочки цитоплазмы, то она перестанет делиться и практически не стареет. Нейрон же не делится и долго сохраняет “молодой” уровень обмена потому, что часть цитоплазмы непрерывно оттекает в аксон (и дендриты), обеспечивая постоянное обновление оставшейся части в результате синтеза новых молекул.

Впервые предложение о перемещении макромолекул из тела клетки в аксон высказали P.Weiss, H.B.Hiscoe (1948 – цит. по: Л.О.Бадалян, И.А.Скворцов, 1986). Исследованиями разных авторов (J.H.Schwartz, 1979 и др.) доказано участие в реализации аксонального транспорта всех основных аксональных компонентов: аксоплазмы, митохондрий и гладкого эндоплазматического ретикулума. Аксоплазматические элементы, составляющие клеточный скелет и содержащие растворимые белки, ферменты и др., медленно (1-4мм/сут) в специальных “контейнерах” продвигаются в ортоградном направлении. Естественно, что это постоянное движение (волны медленных сокращений аксонов, амебовидное движение тела нейронов, вращение их ядер, движение отростков нейронов, появление и исчезновение шипиков на дендритах) требует постоянного и мощного энергетического снабжения. Энергия, необходимая для передвижения аксональных компонентов, получается в результате Са-зависимого актин-миозинового взаимодействия, в результате которого по оболочке аксона проходят микроперистальтические волны (В.Н.Швалев, 1971, 1975).

Эфферентные волокна содержат пептидный фактор с молекулярной массой в несколько тысяч дальтон, переносимый к мышце из перикариона моторного нейрона с током аксоплазмы, таким образом оказывающий модулирующее влияние на экспрессию гена, определяющего структуру белка Na-канала, или изменяющий адаптивные свойства мышечных волокон (Е.М.Волков, 1990).

Как считает Р.К.Данилов (1996), имеются веские основания предполагать существование, наряду с нейрогенным, и миогенного контроля нервно-мышечных взаимоотношений. Об этом свидетельствует, например, тот факт, что изоляция сегмента спинного мозга при сохранении связей его с соответствующими мышцами выключает спонтанную импульсную активность, но не приводит к дегенерации, в то время как разрушение мышц приводит к дегенеративным изменениям соответствующих нервных центров (Дж. Экклс, 1966).

Основное назначение ретроградного транссинаптического тока – информационный молекулярный обмен между мышцей и нейроном. При блоке аксонального тока или при аксотомии нейрон лишается молекул, ретроградно доставляемых из мышц и пресинаптических пространств. Кроме этого, из культи аксона возвращаются ранее ортоградно направленные макромолекулы. Все это является своеобразным сигналом для запуска метаболической перестройки нейронов, обеспечивающей регенерацию аксона (Л.О.Бадалян, И.А.Скворцов, 1986).

J.Valmier et al. (1993) обнаружили, что экстракт скелетной мышцы содержит активные молекулы, отличающиеся от известных нейротрофических факторов, оказывающие специфическое стимулирующее действие на нейроны. В настоящее время из разных участков нервной системы и иннервируемых тканей выделены многие трофические факторы, способные осуществлять нейротрофические эффекты (Г.Н.Крыжановский, 1997). Источниками трофогенов являются нейроны, иннервируемые клетки, глиальные клетки и леммоциты, иммуноциты и др. Нейрон и иннервируемая им клетка (другой нейрон, мышца, эпителиальная, железистая и другие соматические клетки) вместе с глиальной клеткой и леммоцитом образуют регионарный трофический контур, или регионарную трофическую систему (Г.Н.Крыжановский, 1995), в которой обе части являются и структурами-продуцентами (донорами), и структурами-реципиентами трофических факторов, они трофически взаимозависимы. А на уровне нервной, эндокринной, иммунной систем и периферических тканей образуется уже общая трофическая система организма. В то же время по указанной генерализованной трофической сети распространяются также токсины, вирусы, антитела к нервной ткани и, вероятно, патотрофогены.

Существует постоянный обоюдный транссинаптический обмен трофическими факторами (трофогенами) между мышцей и нейроном путем проксимально-дистального и дистально-проксимального аксоплазматического тока, с которым передаются различные вещества и клеточные органеллы (Я.И.Ажипа, 1990; Г.Н.Крыжановский, В.К.Луценко, 1995; Г.Н.Крыжановский, 1997). В частности, вещества, образующиеся в мышечном волокне и в подошве концевой пластинки, поступают транссинаптически в обратном направлении в терминаль и далее с ретроградным аксоплазматическим током в тело нейрона (ядро, перикарион) и его дендриты. Затем некоторые из этих веществ поступают транссинаптически в другой нейрон через пресинаптическое окончание его аксона. Связь данного нейрона с другими нейронами через пресинаптические окончания их аксонов обеспечивает выход регионарной трофической системы в генерализованную нейронную трофическую систему. Именно поэтому нарушение нервно-мышечного взаимодействия приводит не только к нарушению взаимовлияний на структуру, трофику и функцию (Я.И.Ажипа, 1990), но может опосредованно патологически воздействовать на целые нейронные популяции и, очевидно, на ЦНС в целом. Это положение особенно актуально при таком заболевании, как детский церебральный паралич, характеризующийся вовлечением в патологический процесс больших мышечных групп, в которых гистологически выявляются атрофия и дистрофия мышечных волокон, их жировое перерождение и сопутствующие дистрофические изменения в нервных волокнах, синапсах, сосудах в сочетании с разрастанием соединительной ткани (К.А.Семенова, 1968). Патологические механизмы этих изменений, вспомним, связаны с ослаблением кровообращения в мышечной ткани, нарушением моторных стимулов, запускающих и регулирующих работу мышечных волокон, и одновременно трофических стимулов, которые несут с собой моторные волокна, ослаблением трофических стимулов, поступающих к мышцам с током крови в виде КА, выделяемых окончаниями симпатических волокон, сопровождающих кровеносные сосуды вплоть до капилляров, и т.д. Р.М.Могендович с соавт. (1957) показали, что тонус вегетативной нервной системы поддерживается сигналами, возникающими в работающих мышцах.

Именно эти положения и позволяют считать энцефалопатию при детском церебральном параличе в какой-то степени и с какого-то этапа вторичной, прогрессирование которой обусловлено персистирующей деафферентацией, в свою очередь, обусловленной патологией мышечной сферы. Такие патологические нервно-мышечные взаимовлияния обычно рассматриваются как порочный круг, с чем нельзя согласиться – хотя бы потому, что такая точка зрения уводит от поисков действительной причины болезни, того самого фактора, без которого конкретная данная болезнь не может ни возникнуть, ни саморазвиваться (Д.С.Саркисов, 1993). К тому же признание реального существования всевозможных патологических порочных кругов равносильно признанию реальности вечного двигателя. Именно постоянно действующая этиология постоянно индуцирует, непрерывно поддерживает, усложняет и комбинирует эти патологические каскады (патогенетические механизмы), ошибочно считаемые патологической замкнутой самоподдерживающейся системой или порочным кругом. Эти процессы являются симптоматическим и синдромологическим фасадом, тщательно скрывающим этиологию, которую, вероятно, нужно искать не только среди клинических и параклинических – в том числе и патоморфологических – находок, а и в нарушении межсистемного (как дистантно-резонансного, так и кабельно-коммуникативного) взаимодействия. Все это лишний раз свидетельствует об огромной важности проблемы поиска реально существующей, но неуловимой пока этиологии церебрального паралича. Без этого невозможно ожидать существенного терапевтического прорыва ни в настоящем, ни в будущем. Это ни в коей мере не свидетельствует о ненужности и бесполезности дальнейшей разработки вопросов симптоматической и патогенетической терапии, а указывает на недостаточность только такого способа решения проблемы.

Разработка способов терапии и профилактики вторичной прогрессирующей деафферентационной энцефалопатии (термин мой. – И.С.) представляется очень актуальной. Фактически тканевой регион, перестающий посылать афферентную импульсацию в ЦНС, как бы выпадает из ее “поля зрения”, поэтому, в свою очередь, и сам перестает получать необходимые эфферентные и трофические стимулы. Таким образом, речь идет о дефектном взаимодействии двух дефектных систем. Наступает как дистантно-резонансное (нейрогормональное), так и кабельно-коммуникативное (нервно-проводниковое) разобщение системы ЦНС↔ткань и ее последующее своеобразное исчезновение из “поля зрения” не только нервной системы, но и организма в целом. Но не гибель. Это тот случай, когда молчание функции не есть свидетельство гибели структуры.

При взаимной (ЦНС↔ткань) атрофии бездействия необходимо решить вопрос: с чего начинать лечение. Заманчиво (что повсеместно и делается) начать с проявлений энцефалопатии. Но как одновременно воздействовать на перегруженные и недогруженные нейроны – да так, чтобы при этом не нарушать функционирование нормальных? К тому же в расчет необходимо принимать множество патологических (или компенсаторных?) изменений, – быть может, правильнее сказать, взаимоотношений, – имеющихся у этих больных: нейро↔ортопедических, нейро↔эндокринологических, висцеро↔соматических, иммуноаллергических, биохимических и других.

Невролог, ортопед, педиатр, эндокринолог, врач ЛФК, физиотерапевт, биохимик... – все они приведут массу “правильных” доводов для обоснования своих назначений. Врачи этих специальностей начнут решать (и, вероятно, частично и на какое-то время смогут решить) свои узкопрофессиональные проблемы, не учитывая при этом, что имеющийся у больных церебральным параличом уровень функционирования ЦНС является в том числе и своеобразным “зеркалом”, отражающим имеющиеся на данный момент потребности сомы в регуляторных и трофических нервных влияниях.

Больной детским церебральным параличом, – как, впрочем, и многими другими болезнями, – повторимся, по-своему гармоничен и сбалансирован. Функционирование центральной и периферической нервной системы, эндокринных желез и внутренних органов у него соответствует потребностям локомоторного аппарата, хотя и отличается от ”нормального”. Поэтому при построении терапии необходимо четко представлять, что менять необходимо все. Не может, например, эндокринная система, достаточная для инвалида, обеспечить потребности здорового; то же самое можно сказать и о сердечно-сосудистой системе, желудочно-кишечном тракте и т.д. Необходимо ответить и на следующие вопросы: какие методы лечения наиболее эффективны? как долго сохранится эффект лечения? что необходимо предпринять в случае получения отрицательных результатов лечения? Этот перечень вопросов можно продолжить…

По мнению Г.Н.Крыжановского (1997), мероприятия, направленные на восстановление функций мозга, но нарушающие возникшую адаптивную перестройку, могут ухудшить адаптированное состояние мозга. Поэтому, осложнения, которые возникают от той или иной терапии, в большой степени обусловлены резким изменением деятельности какой-либо системы. Вероятно, именно этим объясняется появление симптомов “на расстоянии” – от “места”, которое “лечат-реабилитируют”, – когда ятрогенно активированная система “требует” от другой системы (ткани, органа) столько, сколько та “дать” не может, и происходит ее – непосильно востребуемой системы – декомпенсация с запуском каскада патологических реакций. Из этих соображений правильнее начать работать с костно-мышечно-суставной системой, которая затем физиологично востребует на более высоком уровне и нервную, и эндокринную системы, и сосуды, и внутренние органы – и саму себя. Такая терапия полностью физиологически обоснована и будет опосредованно влиять на весь спектр существующих нарушений: невральных, висцеральных, соматических, эндокринных, метаболических и т.д. Это позволит ограничить или в ряде случаев отказаться от фармакотерапии, хирургических вмешательств, т.е. в итоге от полипрагмазии.

Все новые хирургические предложения, сколь бы оригинальны они ни были, как правило, не учитывают сложного многообразия факторов, определяющих особенности позы и ходьбы больных ДЦП, влияния патологических тонических рефлексов, развития патологических синергий и возникающей в суммарном результате игры мышечного тонуса, силового дисбаланса мышц, биомеханики приспособительных процессов. Игнорирование каждого из этих компонентов, стремление какой-либо оригинальной операцией эффективно устранить деформацию одного или даже нескольких суставов, в конечном счете, может не улучшить, а ухудшить состояние больного. Так, оперирование детей при наличии у них патологических тонических рефлексов приводит, как правило, либо к рецидивам деформаций, либо к образованию обратных, еще более тяжелых деформаций. Удлинение или перемещение мышц — сгибателей голени при наличии у больного rectus-синдрома (контрактуры прямой мышцы бедра) хотя и способствует выпрямлению нижних конечностей, неминуемо приводит к наклону туловища вперед и ходьбу на несгибающихся ногах — ситуации, значительно утяжеляющей передвижение больного в условиях современного города. Подобные примеры можно продолжить, но уже из приведенных видно, что принцип локальной ортопедической диагностики («сгибательная контрактура тазобедренного сустава», «сгибательная контрактура коленного сустава» и т.п.), заложенный в показаниях к хирургическому лечению, нуждается в пересмотре (И.С.Перхурова и др., 1996).

В идеале воздействие должно быть монотерапевтическим и быть направленным на устранение той – еще не найденной – первопричины, лежащей в основе всех или большинства симптомов и синдромов этого страдания. Устранение этиологического фактора радикально воздействовало бы на ДЦП и раз и навсегда устранило причины персистирования – псевдосамоподдерживания – всех патологических звеньев, цепей, каскадов, синдромов и симптомов.

По мнению Т.И.Сергановой (1995), только целенаправленная афферентация разрушит, дестабилизирует наметившуюся патологическую систему связей, видоизменит центральные механизмы. Ею можно преобразовать синаптический аппарат мозга, добиться активной мобилизации его функциональных систем. При этом необходимо учитывать степень способности детей с церебральными параличами к нейромоторному (пере)обучению.

Справедливо замечание К.А.Семеновой (1996), что если здоровому ребенку, обучающемуся письму, требуется проделать сотни однообразных движений для написания буквы, прежде чем эти движения станут правильными и полуавтоматическими, то у больного детским церебральным параличом процесс овладения схемой любого неизвестного ему ранее движения – его воспроизведение, постепенное выполнение и закрепление – происходит на основе значительно более длительного, постоянно корригируемого проприоцептивного потока, возникающего в процессе движения и регулируемого самим движением на основе принципа обратной афферентации. Для этого, прежде всего, необходимо преодолеть сложившийся патологический двигательный стереотип, но стойкое его преодоление и ограничение возможности возобновления требуют одновременной достаточно длительной коррекции вестибулопроприоцептивного потока, поступающего от всех сегментов тела, а не последовательной, поэтапной коррекции их положения, как это имеет место при обычной работе методиста лечебной физкультуры либо при гипсовании.

Если продолжить развивать аналогию с педагогикой, то можно добавить, что нейромоторное обучение должно быть, как и обычное школьное обучение, этапным и длительным, чтобы ребенок не остался нейромотороно необразованным, недоученным, своеобразным нейромоторным “неучем”. К сожалению, на сегодняшний день такие нейромоторные педагогические программы, – правильнее сказать, тиражируемые технологии – отсутствуют.

Возникает вопрос – как это сделать. Очевидно, общие недифференцированные физические нагрузки, к тому же не интегрированные в более сложные психомоторные акты и в итоге не направленные на формирование социализирующих локомоторно-поведенческих паттернов, не являются универсальным средством коррекции этих расстройств. Занятие “просто ЛФК” приводят к тому, что усиливается (ненормально усиливается) импульсация из работающих мышц и не возрастает из бездействующих. Идет усугубление и без того искаженного афферентного потока. Это может привести к еще большей гиперфункции тех нейронов и нейронных популяций, которые и так избыточно возбуждены и, следовательно, склонны к перегрузке, декомпенсации, эпилептизации. Подтверждением этому является, в частности, большое количество патологических феноменов, регистрируемых при ЭЭГ-исследовании во время проведения различных кинезитерапевтических и многих других активирующих лечебных воздействий. Потребовалась даже разработка специальных ЭЭГ-показаний – “разрешений” и противопоказаний – “запретов” на проведение ортопедохирургических операций, ЛФК, для назначения различных ноотропов, активаторов и т.д. детям с энцефалопатиями и ДЦП.

К слову, состав группы ноотропов до настоящего времени так окончательно и не определился. Часто в эту группу, помимо традиционно относимых производных пирролидина (пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дипрацетам, ползирацетам), пиридоксина (пиритинол, гутимин) и ГАМК (никотиноил ГАМК, фенибут, пантогам, гаммалон, баклофен), включают цереброваскулярные средства (ницерголин, винпоцетин, винкамин, гидергин), нейропептиды и их аналоги (АКТГ и его фрагменты – семакс, вазопрессин, окситоцин, тиролиберин, меланостатин, эндогенные опиоиды, пироглютамил, дипептиды), антиоксиданты (ионол и др.), препараты других групп, включая отдельные психостимуляторы, адаптогены, средства метаболической терапии (А.В.Вальдман, Т.А.Воронина, 1989). А в последнее время предприняты попытки выделения в особую группу лекарственных средств, оптимизирующих высшие функции мозга в норме и при патологических состояниях, или, согласно терминологии П.Д.Шабанова и Ю.С.Бородкина (1989), “ноэтиков”. Эти препараты принадлежат к разным фармакологическим группам (психостимуляторы, ноотропы, нейропептиды, психоэнергизаторы, адаптогены, актопротекторы, некоторые витамины) – практически тем же, что и ноотропы. Это затрудняет для клинициста выбор препаратов, оценку их терапевтической активности и механизмов действия на центральную нервную систему и резко повышает опасность возникновения ятрогении.

В.Л.Голубев и соавт. (1999), обсуждая вопросы профилактики синдрома паркинсонизма, призывают к “разумному использованию” ряда препаратов с учетом их возможного паркинсонического осложнения, причисляя к ним, наряду с нейролептиками, также такие широко распространенные препараты, как стугерон (циннаризин), церукал и т.д. Эти авторы пишут, что, в связи с широким распространением в последние годы лекарственных форм паркинсонизма (этиология которых – лекарственная интоксикация), их целесообразно выделить в самостоятельную этиологическую группу – и во многих странах эта группа выходит на первое место среди других этиологических форм паркинсонизма. Очевидно, к таким препаратам также можно отнести и кавинтон, сермион, папаверин, дибазол, церебролизин, ноотропил, энцефабол, растительные адаптогены и т.п.

В клинике при проведении терапии нередко забывают о том, что некоторые препараты снижают устойчивость организма к гипоксии. Например, широко применяемый в психоневрологии витамин В6 повышает активность прокоагулянтов в обычных условиях и при острой гипоксии создает опасность возникновения тромбоэмболических осложнений. (В.И.Салалыкин, А.И.Арутюнов, 1978).

В целом проблема сочетаемости лекарственных и нелекарственных методов лечения все еще очень далека от своего разрешения. Можно согласиться с В.М.Шайтор и И.Н.Шайтор (1994), что нейрофармакологические препараты оказывают самый разнообразный эффект при формировании новых двигательных навыков. Справедливо также замечание О.С.Брусова и соавт. (1995), что, несмотря на широкое изучение и обсуждение причин резистентности к психофармакотерапии, патофизиологические механизмы ее формирования остаются невыясненными, что затрудняет поиск средств обоснованного преодоления этого феномена.

Компенсаторное усиление функции оставшихся нейронов перекрывает до определенного времени структурные повреждения и дефекты, и создается впечатление полного благополучия. Однако патологические процессы развиваются латентно, и когда перекрывающие механизмы оказываются недостаточными, эти процессы проявляются (Г.Н.Крыжановский, 1997). Очевидно, что фармакологическая и/или иная (пере)стимуляция таких нейрональных ансамблей – и так работающих на пределе своих возможностей! – чревата “обвалом функции”. Не менее, если не более опасна афферентная перегрузка нейронов, находящихся в состоянии деафферентации. Следовательно, одним из условий эффективности ЛФК и любого другого лечебного метода должна являться его способность не перегружать гиперфункционирующие зоны ЦНС, а физиологически стимулировать гипофункционирующие и востребовать “молчащие”.

Необходимо также учитывать и структурно-функциональное состояние мышечного аппарата. Другими словами, кинезитерапевтическое воздействие должно быть, в плане афферентации – топически адресным, в плане анатомического воздействия – строго селективным, квантированным во временнòм отрезке, то есть соответствующим длительности и очередности элементарной локомоции в структуре разрабатываемого локомоторного паттерна. Только в этом случае оно будет физиологичным, активирующим, модулирующими, интегрирующим, а не дестабилизирующим, эпилептизирующим, истощающим и в итоге разрушающим. Таким условиям не удовлетворяют многие фармакопрепараты, т.к. они не обладают селективным действием и стимулируют и без того активные, порой, перегруженные нервные структуры.

Особый интерес для врачей представляет метод коррекции двигательных неврологических дефектов – применение лечебного костюма (ЛК) “Адели-92”. Предложенная теоретическая концепция, основанная на представлении о резко индуцированном ЛК “Адели-92” афферентном проприоцептивном потоке, стимулирующем формирование функциональных систем мозга, задержавшихся в своем постнатальном развитии, опирается на исследование позных моторно-вегетативных соотношений (К.А.Семенова, 1990). ЛК “Адели-92” применяется для реабилитации больных не только с церебральными параличами, но также и при сосудистых церебральных поражениях, тяжелых черепно-мозговых травмах, гиперкинетических синдромах; он признан “высокоэффективным” и “...наиболее полно отражающим комплексный немедикаментозный подход к лечению двигательных нарушений” (С.Б.Шварков с соавт., 1996).

Оперативные методы лечения также радикально не решают проблему. Массаж вообще невозможно назвать лечебным методом, т.к. создается только диффузная, неквантованная афферентная импульсация (да и не с тех рецепторов). Раздражение периферических рецепторных приборов путем различных электромиостимуляций и регулярным инвазивным, особенно топически адресованным введением различных лекарственных смесей (фактически – по типу пиковых нагрузок, своеобразных биохимических “ударов”) тоже вызывает лишь диффузные, неселективные и неквантированные, а, следовательно, нефизиологические афферентные потоки. К тому же высока вероятность того, что такие методы лечения, являющиеся, по сути, киндлингом (раскачкой), в результате временнòй суммации подпороговых стимулов индуцируют такие патологические пластические изменения в нервной системе (в виде следового структурно-функционального изменения, усиливающегося и потенциирующегося последующими воздействиями – sprouting), которые приведут с течением времени к повышению возбудимости образований мозга и возрастанию его судорожной готовности. Как известно, примечательной особенностью киндлинга является то, что обусловленное им состояние повышенной судорожной готовности мозга может сохраняться длительное – месяцы, годы – время. Долгосрочное сохранение этого состояния, указывает Г.Н.Крыжановский (1997), свидетельствует о значительных и стабилизированных структурно-функциональных перестройках нейронов, их популяций и связей, обусловленных устойчивым изменением генома клетки. Киндлинг, продолжает же автор, является иллюстративной моделью того, как незначительные, но постоянные патогенные факторы, действующие на нервную систему, могут вызвать в ней устойчивые патологические изменения вследствие их закрепления пластическими процессами и поэтому резистентные к эндогенным контролирующим механизмам и к лечебным воздействиям. Как известно, эпилептический синдром нередко сопутствует ДЦП или появляется в процессе лечения.

Нередко судороги у детей с ДЦП провоцируются микроволновой резонансной терапией – МРТ, массажем, отдельными физиотерапевтическими процедурами и некоторыми стимуляторами обменных процессов нервной системы (М.Л.Сумеркина, 1997). Микроволновая резонансная терапия, по данным М.Л.Сумеркиной (1997), провоцирует припадки или приводит к их учащению в 16% случаев даже на фоне противоэпилептической терапии. Поэтому вопрос о назначении такой – и многой другой! – терапии больным ДЦП (пока) без эпилептического синдрома, по мнению этого автора, должен решаться положительно только при отсутствии эпилептической активности на ЭЭГ.

Хирургическое вмешательство значительно влияет на поток сенсорной импульсации: мио- и тенотомии, артродезы исключают движения в суставах и практически прекращают поток проприоцептивных импульсов. …Пересадка мышц также меняет афферентный поток, внедряясь таким образом в механизмы сенсорных коррекций (И.С.Перхурова и др., 1996).