Главная

Этиопатогенез малых аномалий сердца

Формирование малых аномалий сердца может быть обусловлено различными факторами: нарушениями эмбриогенеза и кардиогенеза, вызванными различными внешними мутагенными влияниями, генными (монофакторными) и хромосомными дефектами соединительной ткани, имеющими определенный тип наследования, а чаще врожденными аномалиями развития соединительной ткани полигенно-мультифакториальной природы.

Большая часть наследственных и врожденных аномалий соединительной ткани связаны с ее дисплазией (греч. отклонение в формировании), а «вездесущность» соединительной (мезенхимальной) ткани, присутствующей во всех органах и системах организма, предопределяет генерализованный, системный характер ее поражения. Для обозначения состояний, обусловленных недифференцированными врожденными соединительнотканными нарушениями, включающими в себя множество вариантов аномалий соединительной ткани без четко очерченной симптоматики, в литературе (чаще отечественной) используются обобщающие термины «дисплазия соединительной ткани», «врожденная мезенхимальная недостаточность», «слабость соединительной ткани», «соединительнотканная дисплазия со смешанным фенотипом», «генерализованная дисплазия соединительной ткани, включающая М ASS-фенотип» и др.

Наследственные дифференцированные заболевания соединительной ткани, в основе которых лежат структурные и метаболические дефекты коллагена, называют наследственными коллагеновыми болезнями или наследственными коллагенопатиями. Иногда эти понятия отождествляются, хотя термин «наследственные коллагенопатии» является более узким и специфичным, характерным для дифференцированных наследственных болезней соединительной ткани, в основе которых лежат вполне определенные и хорошо изученные генные дефекты синтеза коллагена и которые характеризуются определенным типом наследования и четкой, специфичной клинической симптоматикой. Это такие заболевания, как синдромы Марфана, Элерса — Данлоса, несовершенный остеогенез, синдром Алыторта и др.

Соединительная ткань выполняет ряд многообразных функций: морфогенетическую, барьерную, пластическую, биохимическую, трофическую. Она формирует каркас органов и тканей, участвует в онто- и органогенезе, заживлении переломов костей и ран, поддержании водно-солевого обмена, участвует в защитных иммунологических реакциях, в процессах агрегации тромбоцитов и др. Соединительная ткань представлена собственно соединительной тканью, костной и хрящевой тканью, кроветворной тканью и клетками крови. Собственно соединительная ткань состоит из рыхлой и плотной соединительной ткани.

Рыхлая соединительная ткань сформирована из клеток и межклеточного (основного) вещества или внеклеточного матрикса и составляет строму органов, образует артерии мышечного типа и артериолы, базальную мембрану клеток, а также окружает снаружи кровеносные сосуды, нервы, фасции, мышцы и другие структуры.

Клетки рыхлой соединительной ткани представлены фибробластами и их разновидностями в специализированных тканях: остеобластами, хондробластами, синовиоцитами, кератобластами, одонтобластами; тучными, плазматическими и эндотелиальными клетками; клетками крови: нейтрофилами, моноцитами, лимфоцитами.

Фибробласты — это основные клетки, отвечающие за продукцию коллагенов различного типа и синтез волокон соединительной ткани (коллагеновых, эластических), гликопротеидов, протеогликанов (содержащих глюкуро-новую кислоту и хондроитинсульфаты), липидов, простагландинов и др.

Тучные клетки продуцируют гепарин (гепариноциты), мукополисахариды, протеолитические ферменты. Дегрануляция клеток сопровождается выделением эозинофильного хемотаксического фактора, гистамина, серотонина, вазопрессина, дофамина и других биологически активных веществ. Тучные клетки располагаются по ходу мелких кровеносных сосудов, под эпителием дыхательных путей и кишечника.

Плазматические клетки формируются из В-лимфоцитов и являются продуцентами иммуноглобулинов различных классов. Эндотелиальные клетки выстилают все сосуды кровеносной системы и участвуют в образовании новых капилляров.

Гладкомышечные клетки находятся в стенках артерий, особенно на стыке артериол с капиллярами и капилляров с венулами. Они располагаются снаружи эндотелиальной выстилки сосудов, и их тонус в значительной степени определяет величину периферического сосудистого сопротивления.

Клетки периферической крови, перемещающиеся в рыхлую соединительную ткань, осуществляют многообразные функции по иммунологической защите организма, фагоцитозу, секретируют монокины, интерлейкины, интерферон, ряд факторов системы комплемента и др.

Межклеточное (основное) вещество соединительной ткани (внеклеточный матрикс) представлено вязким гелем, в котором, кроме клеток, находятся коллагеновые, эластические и ретикулярные волокна соединительной ткани. Межклеточное вещество обеспечивает транспорт кислорода и питательных веществ к клеткам органов и выведение продуктов клеточного метаболизма, регуляцию водно-солевого обмена. Главными компонентами внеклеточного матрикса являются гликопротеиды и протеогликаны.

Протеогликаны составляют 1/3 сухой массы соединительной ткани и представлены макромолекулами, состоящими из стержневого белка, ковалентно связанного с одной или несколькими полисахаридными цепями гликозами-ногликанов, и входящими в состав внеклеточного матрикса, клеточных мембран и органелл. Протеогликаны взаимодействуют с коллагеновыми белками, фибронектином, протеиназами, липопротеидами, гормонами, нейромедиаторами. Наибольшее влияние на синтез протеогликанов оказывают гормоны (стероиды, соматотропин, тироксин, инсулин), цитотоксины (интерлейкин, Г, кахектин), микроэлементы, витамины (A, D, С).

Гликопротеиды (фибронектин, остеонектин, ламинин) являются высокомолекулярными соединениями белка с различными моносахарами и содержатся во внеклеточном матриксе в небольшом количестве. Фибронектин связывает между собой («молекулярный клей») коллагеновые волокна, фибрин, глюкозаминогликаны, активно участвует в процессах дифференциации клеток, хондрогенезе, является биологическим регулятором метаболизма коллагена при заживлении ран. Ламинин — гликопротеид базальной мембраны клеток, связывающий эпителиальные и эндотелиальные клетки с компонентами клеточной мембраны (протеогликанами, коллагеном IV типа и др.).

Коллагеновые волокна состоят из главного компонента межклеточного матрикса — фибриллярного белка коллагена, составляющего 1/белков тела и находящегося в основном (90%) в тканях кожи и скелета и лишь на 10% — в строме внутренних органов. Коллаген в основном синтезируется фибробластами и их разновидностями, а также гладкомышечными клетками. Коллаген IV типа, входящий в состав базальных мембран, дополнительно продуцируется эпителиальными и эндотелиальными клетками печени, капсулы хрусталика, роговицы, сетчатки глаза. Различные функции коллагена обеспечиваются наличием генетически различных белковых типов коллагена. Молекула коллагена состоит из трех левовращающих полипептидных альфа-цепей, обвитых в виде каната и образующих правовращающую спираль, на каждый виток которой приходится по три аминокислоты: пролина, оксипролина и глицина. Аминокислотные цепи соединены между собой водородными связями, а коллагеновые волокна «цементированы» гликозаминогликановыми «сшивками». В процессе физиологического роста, развития организма и старения меняется соотношение между содержанием коллагена различного типа в органах и тканях организма.

Эластические волокна представлены лентовидными структурами, состоящими в основном (до 90%) из белка эластина и обладающими способностью к растяжению и сокращению. Они синтезируются фибробластами и содержатся преимущественно в связках и стенках крупных сосудов. Картирован ген эластина, располагающийся на длинном плече 7-й хромосомы (7q 11.23) и установлена первичная структура и аминокислотный состав белка эластина.

Ретикулярные волокна более тонкие, чем коллагеновые, и состоят в основном из коллагена 111 типа. Они находятся преимущественно в рыхлой соединительнотканной строме внутренних органов и в кроветворных тканях.

Плотная соединительная ткань представлена хрящевой (гиалиновой, эластической, волокнистой) и костяной тканью. Гиалиновые хрящи составляют большую часть хрящевой ткани организма и входят в состав тканей гортани, трахеи, бронхов, суставных поверхностей. Волокнистые хрящи состоят в основном из коллагеновых волокон и входят в состав межпозвоночных дисков. Эластические хрящи содержат эластические волокна и входят в состав тканей гортани, ушных раковин. Хрящевая ткань не имеет сосудов и питается за счет покрывающей ее надхрящницы. Кроме коллагеновых волокон, в хондрогенном слое хряща имеются клетки — хондроциты, продуцирующие межклеточное вещество на поверхности хряща, состоящее в основном из коллагена, а также гликозами-ногликанов и гликопротеидов (хондронектина, хондрокальцина и анкорина).

Костная ткань представлена межклеточным веществом, состоящим в основном из коллагена, и клетками остеогенного слоя (остеобластами, остеокластами и остеоцитами). Остеобласты участвуют в синтезе и кальцификации органического матрикса кости, а остеоциты и, особенно, остеокласты участвуют в процессе остеоцитарного остеолиза, т. е. резорбции костной ткани, за счет ее декальцификации.

Синтез коллагена. Существует 19 типов коллагенов, принадлежащих к семейству внеклеточных матриксных белков, включающих в себя более 30 видов полипептидных цепей, гены которых распределены на 12 хромосомах. Формирование коллагеновых волокон проходит этапы внутриклеточного и внеклеточного процессинга созревания коллагена с участием иротеогликанов и многочисленных ферментов. В результате этого образуется триплетная проколлагеновая молекула, тропоколлаген (предшественник зрелого коллагена), а после формирования специфических межфибриллярных «сшивок» («пиридинолиновых мостиков») наступает этап «упаковки» молекул тропоколлагена в коллагеновые фибриллы.

Катаболизм коллагена. Деградация коллагеновых фибрилл происходит под влиянием специфических коллагеназ, вырабатываемых в различных органах и тканях и нейтральных «неспецифических» протеаз. В последующем фрагменты коллагена подвергаются терминальной лизосомальной деградации. Нарушение синтеза этих ферментов может приводить к нарушению процессов разрушения коллагена и его накоплению.

Мутации в генах, ответственных за формирование первичной структуры коллагена, компонентов экстрацелюллярного матрикса, а также многочисленных ферментов, принимающих участие во внутри- и внеклеточном созревании коллагена и фибрилл огенезе, сопровождаются наследственными коллагенопатиями. Более чем для 30 заболеваний определена в настоящее время хромосомная локализация генов. Мутации генов коллагена или дефицит активности энзимов коллагенового синтеза сопровождаются такими наследственными болезнями, как некоторые типы синдрома Элерса — Данлоса, несовершенный остеогенез, синдром Альпорта и др., мутации в генах коллагенов!, II, Штипов предрасполагают к развитию аневризмы аорты, остеоартроза и др. Генетические дефекты, лежащие в основе снижения активности ферментов, принимающих участие в процессах катаболизма коллагена, сопровождаются нарушением деградации коллагена, его накоплением и развитием фиброза легких, печени, почек и других органов.

Генетически обусловленные аномалии структурных белков и белково-углеводных комплексов, нарушения структуры и функции коллагена, эластина, фибронектина, протеогликанов клинически проявляются гипермобильностью суставов, гиперэластичностью кожи, деформациями грудной клетки и позвоночника. Так, накопление в миксоматозно измененных створках митрального клапана коллагеновых и эластических волокон, кислых мукополисахаридов считается классическим патоморфологическим признаком пролапса митрального клапана. Причиной развития синдрома Элерса — Данлоса 10-го типа является генетический дефект гликопротеида фибронектина. Разнообразные точечные мутации, сопровождающиеся заменой даже одной аминокислоты, вызывают нарушение образования поперечных связей в молекуле коллагена, замедление спиралеобразования, гиперчувствительность аномальных триммеров коллагена к возросшим механическим нагрузкам, повышение температуры, изменение рН, снижение прочности коллагена и ускорение его внеклеточной деградации. Нарушение процессов фибриллогенеза может быть связано с нарушением соотношения отдельных типов коллагена, с наличием генетических дефектов различных ферментов, участвующих в агрегации молекул коллагена и образовании поперечных «сшивок», с дефицитом кофакторов, участвующих в активации ферментов (дефицит меди). Все эти генетически детерминированные дефекты приводят к структурным трансформациям фибрилл, нарушениям на уровне тканей и органов, что клинически проявляется в гетерогенном фенотипе и полиморфной органной патологии.

Одновременно с дифференцированными наследственными коллаганопатиями, имеющими очерченную клиническую синдромальную патологию, четкий генный дефект и определенный тип наследования, имеется большая гетерогенная группа недифференцированных дисплазий соединительной ткани. При них имеющийся у пациента набор фенотипических признаков напоминает, но не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний соединительной ткани и не имеет четких клинико-генеалогических критериев. Считается, что более 50% пациентов с признаками соединительнотканной дисплазии, направляемых на консультацию в Медико-генетические центры, не имеют четко очерченной наследственной патологии. Это так называемые марфаноподобные, элерсоподобные и другие фенокопии известных (дифференцированных) заболеваний. В западной литературе, реже в отечественной, также применяется предложенный M.Glesby и R.Pyeritz (1989) акроним «MASS-фенотип», соответствующий первым буквам наиболее часто встречаемых органных аномалий: митрального клапана, магистральных сосудов, кожи и скелета. Чаше это пролапс митрального клапана, расширение восходящей аорты и синусов Вальсальвы, деформации передней грудной стенки и позвоночника, гиперрастяжимость кожи и гипермобильность суставов.

Эти и ряд других фенотипических признаков могут встречаться в различных комбинациях и соотношениях, с различной степенью выраженности и генерализации, что предопределяет клинический полиморфизм недифференцированных дисплазий соединительной ткани. В отличие отдифференцированных дисплазий соединительной ткани, имеющих наследственный генетический дефект, недифференцированные дисплазии соединительной ткани чаще являются врожденными аномалиями полигенно-мультифакториальной природы.

Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009-2012